解析并重构 MYBPC3 启动子以挽救单倍剂量不足驱动的肥厚型心肌病

MYBPC3基因中的常染色体显性功能缺失变异总体上是肥厚型心肌病（HCM）最常见的遗传学病因，也是人类单倍剂量不足性疾病的典型代表。与单倍剂量不足相关基因的典型情况一样，MYBPC3中已有数百种独特的功能缺失致病变异被报道；针对每一种变异开展治疗性基因编辑，将面临重大的监管和实施障碍。上调野生型等位基因的表达可能提供一种具有普适性的治疗策略，但调控内源性MYBPC3转录的能力尚不明确。在此，我们通过绘制并理性重设计MYBPC3启动子，提出了一种不依赖具体变异、旨在挽救单倍剂量不足的策略。我们在人诱导多能干细胞来源的心肌细胞中采用大规模平行报告基因检测（MPRAs），以单碱基对分辨率对MYBPC3启动子进行了饱和突变分析。该研究界定了一类新的、具有临床意义的非编码功能缺失变异，同时揭示了由关键转录因子结合位点（TFBS）所支撑的必需顺式调控语法。此外，通过系统筛选数千种变异组合、模块化启动子元件及异源TFBS插入序列，我们鉴定出能够协同驱动MYBPC3表达强劲升高的序列编辑方案。综上，我们的研究提升了对非编码变异的临床解读能力，并为通过启动子编辑治疗MYBPC3相关HCM及其他单倍剂量不足性疾病建立了可扩展的策略框架。

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Aaron Renberg， Savannah Coppersmith， Owen Merritt， Yao-Chang Tsan， Esraa Ismail， Jennasea Licata， Maya U Sheth， Revant Gupta， Anshul Kundaje， Sabrina Friedline， Hayden Helms， Elizabeth D Hughes， Zachary T Freeman， George Powell， James S Ware， Joshua Meisner， Eric Smith， Adelaide Tovar， Jesse Engreitz， Jacob O Kitzman， Adam S Helms

doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.20.752987

Aaron Renberg¹ 密歇根大学； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Aaron Renberg 的 ORCID 记录

Savannah Coppersmith¹ 密歇根大学； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Savannah Coppersmith 的 ORCID 记录

Owen Merritt¹ 密歇根大学； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Owen Merritt 的 ORCID 记录

Yao-Chang Tsan¹ 密歇根大学； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Yao-Chang Tsan 的 ORCID 记录

Esraa Ismail¹ 密歇根大学； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者

Jennasea Licata¹ 密歇根大学； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Jennasea Licata 的 ORCID 记录

Maya U Sheth² 斯坦福大学； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Maya U Sheth 的 ORCID 记录

Revant Gupta² 斯坦福大学； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Revant Gupta 的 ORCID 记录

Anshul Kundaje² 斯坦福大学； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Anshul Kundaje 的 ORCID 记录

Sabrina Friedline¹ 密歇根大学； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者

Hayden Helms¹ 密歇根大学； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者

Elizabeth D Hughes³ 斯坦福大学； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者

Zachary T Freeman² 斯坦福大学； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者

George Powell⁴ 伦敦帝国理工学院 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者

James S Ware⁴ 伦敦帝国理工学院 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者

Joshua Meisner¹ 密歇根大学； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Joshua Meisner 的 ORCID 记录

Eric Smith¹ 密歇根大学； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者

Adelaide Tovar¹ 密歇根大学； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Adelaide Tovar 的 ORCID 记录

Jesse Engreitz² 斯坦福大学； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Jesse Engreitz 的 ORCID 记录

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通讯作者： adamhelm{at}med.umich.edu

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摘要

MYBPC3 基因中的常染色体显性功能丧失变异总体而言是肥厚型心肌病（HCM）最常见的遗传病因，也是人类单倍剂量不足疾病的典型代表。与单倍剂量不足相关基因的典型特征一样，MYBPC3 已报道存在数百种独特的功能丧失致病变异；针对每一种变异进行治疗性基因编辑将面临重大的监管和后勤障碍。上调野生型等位基因的表达可能提供一种具有普适性的治疗策略，但调节内源性 MYBPC3 转录的能力尚不明确。在本研究中，我们通过绘制并理性重设计 MYBPC3 启动子，提出了一种不依赖具体变异的单倍剂量不足挽救策略。我们在人诱导多能干细胞衍生的心肌细胞中采用大规模平行报告基因检测（MPRAs），以单碱基对分辨率对 MYBPC3 启动子进行了饱和突变。该研究界定了一类新的、具有临床意义的非编码功能丧失变异，同时揭示了由关键转录因子结合位点（TFBSs）锚定的必需顺式调控语法。此外，通过系统筛选数千种变异组合、模块化启动子元件以及异源 TFBS 插入序列，我们识别出能够显著提高 MYBPC3 表达的协同序列编辑方案。总体而言，本研究有助于改善对非编码变异的临床解读，并为通过启动子编辑治疗 MYBPC3 相关 HCM 及其他单倍剂量不足疾病建立了可扩展的蓝图。

利益冲突声明

ASH 曾为 Tenaya Therapeutics、Lexeo Therapeutics、Preload Therapeutics、Cytokinetics 和 Alexion Pharmaceuticals 提供咨询服务。JSW 曾获得百时美施贵宝的研究支持；曾担任 Health Lumen、Tenaya Therapeutics、Solid Biosciences、代表 Genomics England 的 Hopkins Van Mil，以及代表 Rocket Pharmaceuticals 的 HEOR Ltd 的有偿顾问；此外，JSW 还是 Saturnus Bio 的创始人并持有该公司股权。

已声明的资助信息

美国国立卫生研究院， https://ror.org/01cwqze88 R01-HL171074 T32 HL007853 K12 HD028820 K08HL179262 R35GM153286 T32GM156550

美国心脏协会，25PRE1372132

医学研究委员会， https://ror.org/03x94j517

英国心脏基金会， RE/24/130023 BBC/F/21/220106

NIHR 帝国生物医学研究中心，21JTA

Wellcome Trust， https://ror.org/029chgv08 226083/Z/22/Z

Applebaum 基金会

Lucile Packard 儿童医院 BASE 研究计划

美国国家科学基金会， https://ror.org/021nxhr62 DGE-1656518

版权

本预印本的。

本文依据 CC-BY 4.0 国际许可协议提供。

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发布于 2026 年 9 月 22 日。

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bioRxiv 2026.09.20.752987； doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.20.752987

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bioRxiv 2026.09.20.752987； doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.20.752987

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.20.752987v1?rss=1

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