CAF收缩力通过机械重塑与蛋白水解重塑之间的历史依赖性竞争调控胶原蛋白刚度

癌症相关成纤维细胞（CAFs）介导的机械重塑会使肿瘤硬化，并可能限制分子运输；然而，细胞力与基质力学状态之间随时间变化的耦合关系尚未得到充分界定。在此，我们将微加工力传感器集成于三维CAF-胶原组织中，以连续测量药理学干预过程中CAF产生的力和胶原刚度。抑制ROCK或非肌肉肌球蛋白II可降低细胞力，并显著使胶原刚度降至其初始值以下，而非仅仅阻止其进一步硬化。广谱MMP抑制可阻止这种软化，而赖氨酰氧化酶抑制仅产生轻微影响，这支持了力驱动的胶原压实与蛋白水解性重塑之间存在竞争关系。二次谐波产生成像显示，ROCK抑制后胶原纤维变得更短、更细且排列更不规则；与此同时，光漂白后荧光恢复实验表明，葡聚糖运输速度加快。此外，CAF的收缩适应性高度依赖于抑制持续时间：短暂处理后可逆性恢复，长期处理并洗脱后出现超收缩性反弹，而在持续暴露期间则可观察到部分力恢复。这些发现表明，CAF-基质力学是由治疗经历所决定的动态平衡，并为设计能够改变基质刚度与分子运输的基质干预策略提供了理论框架。

癌症相关成纤维细胞（CAFs）通过机械重塑使肿瘤硬化，并可能限制分子运输；然而，细胞产生的力与基质力学状态之间随时间变化的耦合关系尚未得到充分阐明。在本研究中，我们将微加工力传感器整合至三维CAF-胶原组织中，从而在药理学干预过程中连续测量CAF产生的力和胶原刚度。抑制ROCK或非肌肉型肌球蛋白II不仅降低了细胞产生的力，而且显著促使胶原刚度降至初始值以下，而非仅仅阻止其进一步硬化。广谱基质金属蛋白酶（MMP）抑制可阻止这种软化，而赖氨酰氧化酶抑制仅产生轻微影响，这支持了力驱动的胶原压实与蛋白水解性重塑之间存在竞争关系。二次谐波产生成像显示，ROCK抑制后胶原纤维变得更短、更细且排列程度更低；与此同时，荧光漂白后恢复实验表明，葡聚糖运输速度加快。此外，CAF的收缩适应性高度依赖于抑制持续时间：短暂处理后可发生可逆性恢复，长期处理并撤除抑制剂后出现高收缩性反弹，而在持续暴露于抑制剂的情况下，细胞产生的力则部分恢复。这些发现表明，CAF-基质力学是一个受治疗历史影响的动态平衡，并为设计能够改变组织间质刚度和分子运输的间质干预策略提供了框架。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.19.752881v1?rss=1

🏷️ 癌症相关成纤维细胞 胶原基质重塑 细胞收缩力 肿瘤基质力学 基质蛋白水解 分子运输