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背景：乙型肝炎病毒（HBV）基础核心启动子（BCP）和前核心区（PC）突变发生于慢性HBV感染过程中，其中BCP突变与肝细胞癌（HCC）风险增加相关。目的：这些突变体对病毒复制、肝细胞生物学特征及致癌作用的影响尚未得到充分阐明。为此，我们利用人肝细胞嵌合小鼠对BCP突变体和PC突变体进行表征，并探讨由此产生的感染诱导性转录组是否对应于人类HBV相关肝细胞癌（HBV-HCC）的特定亚群。研究设计：以重组共价闭合环状DNA为基础，构建HBV基因型A、C和D（HBV-A、-C、-D）的同基因背景野生型（WT）、BCP突变体和PC突变体，并用于感染嵌合小鼠。利用癌症基因组图谱（TCGA）中的HBV-HCC转录组数据集，分层分析HBV变异体与HCC亚型之间的关联。结果：WT、BCP突变体和PC突变体的HBV序列均保持遗传稳定。与PC突变不同，BCP突变可加速HBV-D和HBV-A感染嵌合小鼠血清病毒血症水平的升高；而在HBV-C中，只有同时存在PC和BCP突变（PC+BCP）时才会出现加速效应。进一步比较HBV-D变异体发现，BCP突变可增加肝内病毒DNA水平和病毒蛋白表达，并上调包括与部分HBV-HCC相关转录本在内的癌症相关通路。对TCGA中HBV-HCC样本的分析显示，肿瘤中通常同时存在WT和突变型转录本，且与WT及BCP突变体相关的HCC呈现不同的转录表达谱。结论：HBV BCP突变体可通过病毒内在机制直接扰乱肝细胞稳态，选择性激活癌症相关通路，并界定出一个分子特征 distinct 的HBV-HCC亚群。这些发现提示，不同HBV变异体可形成HBV-HCC的不同亚类别。
**背景：** 乙型肝炎病毒（HBV）基础核心启动子（BCP）和前核心区（PC）突变发生于慢性HBV感染过程中，其中BCP突变与肝细胞癌（HCC）风险增加相关。
**目的：** 这些突变体对病毒复制、肝细胞生物学及癌变的影响仍未得到充分阐明。为此，我们利用人肝细胞嵌合小鼠对BCP突变体和PC突变体进行了表征，并探讨由感染所诱导的转录组是否对应于人类HBV相关肝细胞癌（HBV-HCC）的特定亚群。
**研究设计：** 以重组共价闭合环状DNA为基础，构建了HBV基因型A、C和D（HBV-A、-C、-D）的同基因背景野生型（WT）、BCP突变体和PC突变体，并用于感染嵌合小鼠。利用癌症基因组图谱（TCGA）中的HBV-HCC转录组数据，分析HBV变异体与HCC亚型之间的关联。
**结果：** WT、BCP突变体和PC突变体HBV序列均保持遗传稳定。BCP突变可加速HBV-D和HBV-A感染嵌合小鼠血清病毒血症的升高，而PC突变则无此作用；在HBV-C中，只有同时存在PC和BCP突变（PC+BCP）时，病毒血症升高才会加速。进一步比较HBV-D变异体发现，BCP突变体可增加肝内病毒DNA水平和病毒蛋白表达，并上调包括与部分HBV-HCC相关转录本在内的癌症相关通路。对TCGA中HBV-HCC样本的分析显示，肿瘤中通常同时存在WT和突变体转录本，且与WT和BCP突变体相关的HCC具有不同的转录谱。
**结论：** HBV BCP突变体可通过病毒内在机制直接扰乱肝细胞稳态，选择性激活癌症相关通路，并界定出一类具有独特分子特征的HBV-HCC亚群。这些发现提示，HBV变异体可形成HBV-HCC的不同亚类别。
ASL从TARGET、Ipsen和KOWA获得研究经费（拨付至所在大学），并担任Arbutus、Brii、Chroma、Pioneering、Precision、Virion和Zenasbio的顾问/咨询专家。所有其他感谢您有兴趣传播bioRxiv的相关信息。
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📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.22.752323v1?rss=1
🏷️ 乙型肝炎病毒 基础核心启动子突变 病毒复制 肝细胞癌 转录组重编程