双靶向纳米颗粒实现细胞毒性和吞噬性CAR效应细胞的离体生成

嵌合抗原受体（CAR）-T细胞和CAR-巨噬细胞（或CAR-单核细胞）具有互补的抗肿瘤功能。CAR-T细胞能够对癌细胞发挥强效细胞毒作用，而CAR-巨噬细胞则可浸润实体瘤、吞噬癌细胞并促进抗原扩散。抗体偶联脂质纳米颗粒（LNPs）已成为生成CAR免疫细胞的非病毒mRNA递送平台。然而，这些系统通常针对单一免疫细胞类型进行优化。在此，为实现CAR-T细胞和CAR-单核细胞的体外生成，我们开发了抗CD222抗体CLCM08，并将其与抗CD5抗体共同展示于LNP表面。CD222主要表达于单核细胞、巨噬细胞和T细胞，并可促进CD222结合分子的内化。CD5主要表达于T细胞，此前已被用于实现LNP介导的mRNA向这些细胞递送。与未偶联LNP相比，双重偶联CD222/CD5抗体的LNP将CAR mRNA递送至原代单核细胞和T细胞后，显著增强了CAR-单核细胞和CAR-T细胞的体外生成。此外，与使用未偶联LNP生成的细胞相比，采用双重偶联CD222/CD5抗体的LNP生成的CD19 CAR-T细胞和CAR-单核细胞分别表现出增强的细胞毒性和吞噬活性；其中，抗CD222 LNP在单核细胞中产生了最大的吞噬能力增益。这些发现建立了一个可适配的抗体偶联LNP-mRNA平台，用于体外生成CAR-T细胞和CAR-单核细胞。

嵌合抗原受体（CAR）-T细胞和CAR-巨噬细胞（或CAR-单核细胞）具有互补的抗肿瘤功能。CAR-T细胞对癌细胞发挥强效细胞毒性，而CAR-巨噬细胞能够浸润实体瘤、吞噬癌细胞并促进抗原扩散。抗体偶联脂质纳米颗粒（LNP）已成为用于生成CAR免疫细胞的非病毒mRNA递送平台。然而，这些系统通常经过优化，仅靶向单一类型的免疫细胞。在此，为实现CAR-T细胞和CAR-单核细胞的体外生成，我们开发了抗CD222抗体CLCM08，并将其与抗CD5抗体共同展示于LNP表面。CD222主要表达于单核细胞、巨噬细胞和T细胞，并可促进CD222结合分子的内化。CD5主要表达于T细胞，既往已被用于实现LNP介导的mRNA向这些细胞递送。与未偶联抗体的LNP相比，双重偶联CD222/CD5抗体的LNP将CAR mRNA递送至原代单核细胞和T细胞后，显著增强了CAR-单核细胞和CAR-T细胞的体外生成。此外，与使用未偶联抗体的LNP生成的细胞相比，利用双重偶联CD222/CD5抗体的LNP生成的CD19 CAR-T细胞和CAR-单核细胞分别表现出增强的细胞毒性和吞噬活性；其中，抗CD222 LNP在单核细胞中产生了最大的吞噬能力增益。这些研究结果建立了一种具有适应性的抗体偶联LNP-mRNA平台，可用于体外生成CAR-T细胞和CAR-单核细胞。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.21.753074v1?rss=1

🏷️ 嵌合抗原受体 CAR-T细胞 CAR-单核细胞 抗体偶联脂质纳米颗粒 mRNA递送 肿瘤免疫治疗