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细胞因子能够诱导强效的抗肿瘤免疫，但其临床应用通常受到全身性免疫激活和剂量限制性毒性的限制。蛋白酶响应性遮蔽通过将细胞因子活性与疾病相关蛋白酶的切割相偶联，为提高选择性提供了一种途径，但现有方法仍面临诸多挑战。在此，我们描述了一种从头蛋白质设计策略，用于构建可由蛋白酶激活的细胞因子前药，从而克服这些挑战。我们利用该策略设计并表征了细胞因子前药以及性能良好的“与门”式分裂系统；后者需要靶标依赖性的共定位和蛋白水解去遮蔽这两个条件同时满足，才能产生活性细胞因子。在具有挑战性的同系移植肿瘤模型中，我们的IL-21前药在维持抗肿瘤疗效的同时，降低了治疗相关毒性。
细胞因子能够诱导强效的抗肿瘤免疫，但其临床应用通常受到全身性免疫激活和剂量限制性毒性的限制。蛋白酶响应性遮蔽通过将细胞因子活性与疾病相关蛋白酶的切割相联系，为提高选择性提供了一种途径，但现有方法仍面临若干挑战。在此，我们描述了一种从头蛋白质设计策略，用于生成可被蛋白酶激活的细胞因子前药，从而克服这些挑战。我们利用该策略设计并表征了细胞因子前药以及性能稳定的“与门”式分裂系统；这些系统需要靶标依赖性的共定位和蛋白水解解遮蔽这两个条件，才能产生有活性的细胞因子。在具有挑战性的同基因肿瘤模型中，我们的IL-21前药在维持抗肿瘤疗效的同时，降低了治疗相关毒性。
华盛顿大学已就本研究所述的从头遮蔽技术提交了一项临时专利申请（编号：64/156,891），H.S.、C.J.K.、J.-H.C.和D.B.被列为发明人。SKD曾从百时美施贵宝、诺华、Casma Therapeutics和武田获得与本项目无关的研究经费。MD曾从Genentech、Gilead、Regeneron、Novabridge、Lyell、Immunai、Lotus Neuro、Therakos、Aditum、Foghorn Therapeutics、Sorriso Pharmaceuticals、Generate Biomedicines、Asher Bio、Neoleukin Therapeutics、Alloy Therapeutics、Third Rock Ventures、DE Shaw Research、Agenus、Astellas、Alimentiv和Curie Bio获得咨询费；其研究经费来自武田；此外，他还是Monod Bio科学顾问委员会成员。LQ报告称，其直系亲属持有Revolution Medicines的股权。
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📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.19.752834v1?rss=1
🏷️ 细胞因子前药 蛋白酶响应性激活 从头蛋白质设计 IL-21抗肿瘤治疗 肿瘤免疫 蛋白质工程