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引言：阿尔茨海默病（AD）对女性的影响尤为显著，但其潜在机制尚未得到充分阐明。本研究在单细胞分辨率下比较了伴有和不伴有痴呆的AD中具有性别特异性的分子变化。 方法：我们对人类AD开展了按性别分层的单核转录组分析，以解析痴呆进展中的性别特异性差异。研究采用SEA-AD队列进行发现，并使用ROSMAP和NBB数据集以及5xFAD小鼠模型进行验证。根据供体情况，将其分为无痴呆对照组、无痴呆AD组和痴呆AD组；随后开展供体水平的通路分析、从头小胶质细胞聚类、细胞间通信建模及细胞因子反应富集分析。 结果：伴有AD痴呆的女性在胶质细胞、神经元和血管相关细胞类型中均表现出增强的炎症通路活性，其中以小胶质细胞中的富集最为显著。这一女性偏倚的程序以IL6-JAK-STAT3信号通路为核心，并表现为小胶质细胞和星形胶质细胞中STAT3表达升高。上述结果在ROSMAP和NBB数据集中得到验证，并在5xFAD小鼠模型中保持保守。小胶质细胞聚类解析出18种细胞状态，并揭示了具有性别差异的疾病重塑特征，包括女性特异性扩增的氧化还原反应性状态和CD163⁺巨噬细胞预激活状态。细胞间通信分析发现，女性偏倚的TGFβ/GRN信号、男性偏倚的CD99信号，以及与痴呆相关的SPP1-整合素介导的血管通信。小胶质细胞细胞因子反应分析显示，IL-2反应是两种性别共同具有的痴呆相关特征，同时女性表现出偏倚的IL-17/干扰素反应，男性则表现出偏倚的IL-7反应。 讨论：这些发现确定了一个在人类和小鼠AD中均出现、以STAT3为核心且女性偏倚的神经炎症程序，将性别特异性的小胶质细胞重塑与细胞因子反应性及胶质细胞-血管通信联系起来。结果提示，小胶质细胞及其他细胞类型中神经炎症通路的性别特异性变化与疾病进展至痴呆相关。
引言：阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）对女性的影响尤为严重，但其潜在机制尚未得到充分阐明。本研究在单细胞分辨率下比较了伴有和不伴有痴呆的AD中性别特异性的分子变化。
方法：我们对人类AD开展了按性别分层的单核转录组分析，以解析痴呆进展中的性别特异性差异；采用SEA-AD队列进行发现，并使用ROSMAP和NBB数据集以及5xFAD小鼠模型进行验证。根据供体情况，将其分为无痴呆对照组、无痴呆AD组或痴呆AD组，随后开展供体水平的通路分析、从头进行的小胶质细胞聚类、细胞间通信建模以及细胞因子反应富集分析。
结果：伴有痴呆的女性AD患者在胶质细胞、神经元和血管相关细胞类型中均表现出增强的炎症通路活性，其中小胶质细胞中的富集最为显著。这一女性偏倚程序以IL6-JAK-STAT3信号通路为核心，并伴随小胶质细胞和星形胶质细胞中STAT3表达升高。上述结果在ROSMAP和NBB数据集中得到验证，并在5xFAD小鼠模型中保持保守。小胶质细胞聚类解析出18种状态，揭示了具有性别差异的疾病重塑特征，包括女性特异性扩增的氧化还原反应性状态和CD163+巨噬细胞预激状态。细胞间通信分析发现，TGFβ/GRN信号在女性中占优势，CD99信号在男性中占优势，同时还发现与痴呆相关的SPP1-整合素信号与血管系统之间的通信。小胶质细胞细胞因子反应分析显示，IL-2反应是两性共同的痴呆相关特征；此外，女性表现出偏高的IL-17/干扰素反应，而男性表现出偏高的IL-7反应。
讨论：本研究在人类和小鼠AD中发现了一种疾病进程中新出现的、以STAT3为中心且女性偏倚的神经炎症程序，将性别特异性的小胶质细胞重塑与细胞因子反应性及胶质细胞-血管通信联系起来。结果提示，小胶质细胞及其他细胞类型中神经炎症通路的性别特异性变化与痴呆进展相关。
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📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.16.752221v1?rss=1
🏷️ 阿尔茨海默病 小胶质细胞 IL-17/STAT3信号 性别差异 单核转录组 神经炎症