一种对植物大麻素敏感的磷酸化开关将内源性大麻素转化为替代性脂质GPCR激活剂

摘要：内源性大麻素（eCBs），如花生四烯乙醇胺（anandamide）和2-花生四烯酰甘油，是CB1和CB2 G蛋白偶联受体（GPCRs）的内源性脂质配体。本研究表明，具有重要生物学功能的花生四烯乙醇胺经磷酸化可生成天然存在的花生四烯乙醇胺磷酸酯（AEAp），从而使GPCR配体特异性转变为溶血磷脂酸（LPA）受体（LPARs）以及灵长类特异性的胆汁酸感受受体MRGPRX4。通过活性导向的脑组织分级、抑制剂谱分析、重组体系重构和DGK同工酶筛选，确定负责花生四烯乙醇胺磷酸化的激酶为二酰甘油激酶θ（DGKθ、DGKq或DGKQ）。DGKQ表现出非经典的双相脂质动力学特征，并受到植物大麻素的抑制，其中以四氢大麻酚酸的抑制作用最为显著。因此，内源性大麻素不仅是大麻素受体的配体，还是可经酶促适配的脂质信号分子，能够激活LPARs和MRGPRX4，从而将不同脂质LPA的代谢与大麻药理学联系起来。

摘要：内源性大麻素（eCBs）如花生四烯酰乙醇胺（anandamide）和2-花生四烯酰甘油，是CB1和CB2 G蛋白偶联受体（GPCRs）的内源性脂质配体。本文显示，具有重要生物学作用的花生四烯酰乙醇胺经磷酸化可生成天然存在的花生四烯酰乙醇胺磷酸酯（AEAp），从而使GPCR的配体特异性转变为溶血磷脂酸（LPA）受体（LPARs）以及灵长类特异性的胆汁酸感受受体MRGPRX4。通过活性引导的脑组织分级、抑制剂谱分析、重组体系重构和DGK同工酶筛选，鉴定出负责花生四烯酰乙醇胺磷酸化的激酶为二酰甘油激酶θ（DGKθ，亦称DGKq或DGKQ）。DGKQ表现出非经典的双相脂质动力学，并受到植物源大麻素的抑制，其中以四氢大麻酚酸的抑制作用最为显著。因此，内源性大麻素不仅是大麻素受体的配体，还是可通过酶促反应实现适应性转化的脂质信号分子，能够激活LPARs和MRGPRX4，从而将独立脂质LPA的代谢与大麻属植物的药理作用联系起来。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.21.753239v1?rss=1

🏷️ 内源性大麻素 磷酸化开关 二酰甘油激酶θ 脂质信号转导 G蛋白偶联受体 植物大麻素药理学