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隐匿口袋（cryptic pocket）是指一种可成药位点：它在蛋白质的静息结构中并不存在，只有当主链发生运动时才会出现。正因为如此，一个依据晶体结构被判定为“不可成药”的靶点，仍可能最终被证明具有成药性；而任何读取单一静态构象的方法，恰恰都会错过这类位点。本文所要解决的问题是：仅凭载脂（apo）结构，在任意蛋白质上寻找这类位点，而不是仅限于少数拥有已解析开放态结构或配体结合态伴随结构的蛋白质。所有已建立的、用于检测仅在开放态可见位点的方法，都会先构建该状态，无论是通过构象采样，还是通过预测结合复合物。我们不进行这一步。我们的分子组织世界模型已经学习到该信息，并将其编码在潜在表示中；因此，我们能够直接从这一潜在表示中读取隐匿口袋，以残基为单位，仅凭单一静态载脂结构完成预测，无需构象采样，也不使用蛋白质语言模型。该表示从未被串接到独立口袋检测器的输出之上；候选口袋也不是固定半径球体，而是由残基逐步扩展形成的、彼此不相交的残基集合。 在由231条留出载脂链组成的CryptoBench数据集上，根据口袋层面的重叠判定规则，该检测器仅使用载脂结构即可将隐匿位点定位于前1、前3和前5名，准确率分别达到0.848、0.931和0.952；在CryptoBank的286条链子集上，相应结果为0.846、0.933和0.990。在CryptoBench上进行逐残基评估时，其AUC达到0.8465。在完全未参与训练的WRN解旋酶上，该方法仅凭载脂主链结构，在三种相互独立的载脂晶体形式中，均以第1名找回了临床抑制剂HRO761所结合的变构口袋；在分辨率最高的结构中，第1名口袋覆盖了22个注释残基中的18个，包括药物接触的C727残基。与OpenDDE相比，该检测器具有互补性：在两个训练集均未包含的190个靶点上，它找回了119个OpenDDE遗漏的位点，而反方向仅有2个；在前5名范围内，它没有漏掉任何一个OpenDDE能够发现的位点。该方法仅需载脂坐标即可对任意结构运行，包括近期提交的、仅提供mmCIF格式的条目；并且，随着训练语料库不断扩大，其准确率仍在持续提升。该方法的预期用途，是对那些仅凭序列和静态结构无法提供起点的靶点，进行前瞻性的隐匿位点提名。
隐匿口袋（cryptic pocket）是一种具有成药性的位点，它在蛋白质的静息结构中并不存在，只有当主链发生移动后才会出现。正因如此，一个仅根据晶体结构被认为“不可成药”的靶点，仍可能最终被证实具有成药性；而任何仅读取单一静态构象的方法，恰恰都会遗漏这类位点。本文所要解决的问题是：仅凭脱辅基结构（apo structure）识别这些位点，并且适用于任意蛋白质，而不仅限于少数拥有已解析开放态结构或配体结合态伴随结构的蛋白质。
所有已建立的、用于检测仅在开放态中可见位点的方法，都会先构建该状态，无论是通过构象采样，还是通过预测结合复合物。我们并不进行这一构建。我们的分子组织世界模型已经学习到了该状态，并将其编码在潜在表示中；因此，我们能够直接从该潜在表示中，基于单一静态脱辅基结构，逐残基读取隐匿口袋，而无需构象采样，也不使用蛋白质语言模型。该表示从未被串接在独立口袋寻找器的输出之上；候选口袋也不是固定半径球体，而是由残基生长形成的彼此不相交的集合。在由231条留出的脱辅基链组成的 CryptoBench 数据集上，仅使用脱辅基结构，在口袋层面的重叠判据下，该检测器在 top-1、top-3 和 top-5 预测中的隐匿位点定位准确率分别达到0.848、0.931和0.952；在 CryptoBank 的286条链子集上，相应数值为0.846、0.933和0.990。在 CryptoBench 上进行逐残基评分时，其 AUC 达到0.8465。在完全未参与训练的 WRN 解旋酶上，该方法仅凭脱辅基主链结构，在三种相互独立的脱辅基晶体形式中，均以第1名找回了临床抑制剂 HRO761 所结合的变构口袋；在分辨率最佳的结构中，排名第1的口袋覆盖了22个注释残基中的18个，其中包括药物接触的 C727。
与 OpenDDE 相比，该检测器具有互补性：在两个训练集均未包含的190个靶点上，它找回了119个 OpenDDE 未能识别的位点，而反向仅有2个；在 top-5 预测中，它没有漏掉任何 OpenDDE 找到的位点。该方法仅凭脱辅基坐标即可对任意结构运行，包括所有近期沉积条目所携带的仅有 mmCIF 格式的结构；并且，随着训练语料库不断扩大，其准确率还将持续提升。其预期用途是：针对那些仅凭序列和静态结构无法提供起点的靶点，开展前瞻性的隐匿位点提名。
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📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.21.752781v1?rss=1
🏷️ 隐匿口袋检测 蛋白质结构预测 分子世界模型 药物靶点发现 变构位点 计算结构生物学