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组蛋白H3谷氨酰胺5位5-羟色胺化（H3Q5ser）是近期在脑内发现的一种表观遗传修饰，可调节读取蛋白与其邻近的H3赖氨酸4三甲基化（H3K4me3）的相互作用，从而促进转录开放性。然而，H3K4me3Q5ser及其相关结合蛋白是否调控神经发育相关基因的表达程序，目前尚不清楚。在本研究中，我们鉴定出催化失活的赖氨酸甲基转移酶2E（KMT2E）是组合性H3K4me3Q5ser的读取蛋白。与单独的H3K4me3相比，KMT2E优先结合H3K4me3Q5ser，并富集于标记活跃转录神经发育相关位点的宽广染色质结构域。值得注意的是，KMT2E的杂合变异与ODLURO综合征相关；ODLURO综合征是一种近期被鉴定的神经发育障碍（NDD）。为明确ODLURO综合征的分子机制，我们构建了Kmt2e转基因小鼠模型，该模型重现了与该综合征及其他NDD相关的行为、生理和细胞内表型。此外，我们观察到，KMT2E通过将NCoR/HDAC3抑制复合物募集至H3K4me3Q5ser标记的位点，限制共定位的H3赖氨酸9乙酰化（H3K9ac）的扩散，从而介导上述效应。在Kmt2e单倍体不足的神经元中，抑制异常H3K9ac扩散足以挽救转录失调。因此，这些发现确立了KMT2E在神经发育过程中作为H3羟色胺化关键读取蛋白的作用，并为ODLURO综合征的发病机制提供了分子机制层面的认识。
ian.maze{at}mssm.edu
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组蛋白 H3 Gln 5 血清素化（H3Q5ser）是近期在脑内发现的一种表观遗传修饰，可调节其与相邻 H3 Lys 4 三甲基化（H3K4me3）的阅读蛋白相互作用，从而促进转录开放性。然而，H3K4me3Q5ser 及其相关结合蛋白是否调控神经发育相关基因表达程序，目前仍不清楚。在本研究中，我们鉴定出催化失活的赖氨酸甲基转移酶 2E（KMT2E）是组合型 H3K4me3Q5ser 的一种阅读蛋白。与单独的 H3K4me3 相比，KMT2E 优先结合 H3K4me3Q5ser，并富集于标记活跃转录神经发育相关位点的宽广染色质结构域。值得注意的是，KMT2E 的杂合变异已被证实与 ODLURO 综合征相关；ODLURO 综合征是一种近期得到描述的神经发育障碍（NDD）。为确定 ODLURO 综合征的分子机制，我们构建了 Kmt2e 转基因小鼠模型，该模型重现了与该综合征及其他 NDD 相关的行为、生理和细胞水平内表型。此外，我们观察到，KMT2E 通过将 NCoR/HDAC3 抑制复合体募集至 H3K4me3Q5ser 标记的位点，限制共定位的 H3 Lys 9 乙酰化（H3K9ac）的扩散，从而介导这些效应。在 Kmt2e 单倍体不足的神经元中，抑制异常的 H3K9ac 扩散足以挽救转录失调。因此，这些发现确立了 KMT2E 是神经发育过程中 H3 血清素化的关键阅读蛋白，并为 ODLURO 综合征的发病机制提供了机制性见解。
利益冲突声明
已声明的资助信息
国家心理健康研究所 R01 MH116900 F32 MH140478 F32 MH126534 K01 MH139990
国家神经疾病与卒中研究所 R21 NS130319 F31 NS132558 F99 NS139541
美国国立卫生研究院 F30 AG090096
国家药物滥用研究所 T32ADA007135
脑与行为研究基金会， https://ror.org/03a63f080
霍华德·休斯医学研究所
Cindy Silvian 基金会
版权
，允许其永久展示本预印本。
本作品依据 CC-BY 4.0 国际许可协议提供。
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发布于 2026 年 9 月 22 日。
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H3 血清素化募集 KMT2E 调控神经发育相关染色质动态
Jennifer C O'Chan，
Benjamin H. Weekley，
Celi Yang，
Min Chen，
Ashley M. Cunningham，
Sohini Dutta，
Winnie Chen，
Rasika R. Iyer，
Newaz I. Ahmed，
Bulent Cetin，
Cari A. Sagum，
Bradley J. Lukasak，
Erdene Baljinnyam，
Zoe Christenson Wick，
Vishwendra Patel，
Emma Andraka，
Aarthi Ramakrishnan，
Christopher Peralta，
Li Shen，
Henrik Molina，
Tristan Shuman，
Robert D. Blitzer，
Tom W. Muir，
Mark T T. Bedford，
Samuele G. Marro，
Haitao Li，
Ian Maze
bioRxiv 2026.09.20.752984； doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.20.752984
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Samuele G. Marro，
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Ian Maze
bioRxiv 2026.09.20.752984； doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.20.752984
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.20.752984v1?rss=1
🏷️ H3谷氨酰胺5位羟色胺化 KMT2E读取蛋白 染色质动态 神经发育 表观遗传调控 ODLURO综合征