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房颤（AF）患者对抗心律失常药物的反应存在显著差异，这表明治疗效果取决于药物特异性作用机制与患者特异性电生理基质之间的相互作用。在本研究中，我们采用基于人群的计算模型，探讨电生理基质及个体间离子通道变异如何影响药理学疗效及其潜在机制。我们基于两种不同的基质构建了两组人类心房模型：一组为参考左心房模型，另一组通过将内向整流钾电流（IK1）和乙酰胆碱激活钾电流（IK,ACh）增加2倍，引入内向整流增强（inward-rectifier-enhancement，IRE）。随后，分别依据来自阵发性房颤（pAF）患者的相同实验数据集对两组模型进行独立校准，得到pAF模型群体和IRE-pAF模型群体。在二维组织模拟中诱导持续性折返活动，并进一步用于评估氟卡尼、维纳卡兰和tert iapin-Q的复律疗效。尽管两组模型均满足相同的校准标准，IRE-pAF模型群体仍表现出更强的致心律失常表型：不应期更短、主导频率（DF）更高且转子稳定性更强。不同基质之间的抗心律失常疗效存在显著差异。与pAF相比，氟卡尼在IRE-pAF中的复律率下降（34% vs 21%）；而靶向IK,ACh的治疗在IRE-pAF中保持或提高了疗效（维纳卡兰：41% vs 44%；tert iapin-Q：11% vs 18%）。在不同药物和基质条件下，转子DF均对复律结局具有显著影响，频率越高的转子，其终止率越低。药物诱导的DF降低被确定为与复律成功相关的关键机制，而单独延长有效不应期（ERP）并不能一致地解释治疗效果。在pAF中，尽管维纳卡兰引起的ERP增加幅度较小且DF降低幅度更大，但其复律疗效仍高于氟卡尼。离子机制分析进一步表明，升高的IK,ACh有利于对维纳卡兰和tert iapin-Q产生反应。这些结果表明，复律疗效源于电生理基质、转子动力学与药物特异性作用机制之间的相互作用。特别是，内向整流活动存在差异的基质表现出不同的药物反应模式；与此同时，DF可作为药理学易感性的稳健标志，并有望用于指导药物介导的房颤终止。
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基于人群模型的阵发性心房颤动中电生理依赖性抗心律失常药物反应
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Violeta Puche-García
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David Filgueiras-Rama
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Laura Martinez-Mateu
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Lucía Romero
，
Javier Saiz
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.09.18.752633
Violeta Puche-García 1 UPV：瓦伦西亚理工大学；
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通信作者：
viopucga{at}ci2b.upv.es
David Filgueiras-Rama 2 CNIC：卡洛斯三世国家心血管研究中心；
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Laura Martinez-Mateu 3 胡安·卡洛斯国王大学
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心房颤动（AF）患者对抗心律失常药物的反应存在显著差异，这提示治疗疗效取决于药物特异性作用机制与患者特异性电生理基质之间的相互作用。本研究采用基于人群的计算模型，探讨电生理基质及个体间离子通道变异如何影响药理学疗效及其潜在机制。
研究基于两种不同的基质构建了两组人类心房模型：一组为参考左心房模型，另一组通过将内向整流增强（inward-rectifier enhancement，IRE）机制纳入模型，使IK1和IK,ACh增加至2倍。在相同的阵发性心房颤动（pAF）患者实验数据集基础上，分别对两组模型进行独立校准，从而获得pAF人群和IRE-pAF人群。在二维组织模拟中诱导持续性折返活动，随后用于评估氟卡尼、维纳卡兰和tertiapin-Q的心脏复律疗效。
尽管满足相同的校准标准，IRE-pAF人群仍表现出更具致心律失常性的表型：不应期缩短、主频（DF）升高以及转子稳定性增强。不同电生理基质之间的抗心律失常疗效存在显著差异。与pAF相比，氟卡尼在IRE-pAF中的心脏复律率下降（34%对21%）；而靶向IK,ACh的治疗在IRE-pAF中保持或提高了疗效（维纳卡兰：41%对44%；tertiapin-Q：11%对18%）。在不同药物和基质条件下，转子DF均显著影响心脏复律结局，频率越高的转子，其终止率越低。药物诱导的DF降低成为与成功心脏复律相关的关键机制，而单纯有效不应期（ERP）的延长并不能持续、稳定地解释治疗疗效。在pAF中，尽管维纳卡兰引起的ERP增幅较小且DF降低幅度更大，但其心脏复律疗效仍高于氟卡尼。离子机制分析进一步表明，升高的IK,ACh有利于机体对维纳卡兰和tertiapin-Q产生反应。
这些研究结果表明，心脏复律疗效源于电生理基质、转子动力学与药物特异性作用机制之间的相互作用。尤其是，内向整流电流活性不同的基质表现出不同的反应模式；与此同时，DF可作为药理学易感性的稳健标志，并有望用于指导药物介导的心房颤动终止治疗。
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发布于2026年9月21日。
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Violeta Puche-García
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David Filgueiras-Rama
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Lucía Romero
，
Javier Saiz
bioRxiv
2026.09.18.752633；
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https://doi.org/10.64898/2026.09.18.752633
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基于人群模型的阵发性心房颤动中电生理依赖性抗心律失常药物反应
Violeta Puche-García
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2026.09.18.752633；
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https://doi.org/10.64898/2026.09.18.752633
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.18.752633v1?rss=1
🏷️ 阵发性心房颤动 抗心律失常药物 人群计算模型 心房电生理 转子动力学 主导频率