GAPDH通过S-酰基化锚定于轴突运输囊泡上

神经元中囊泡沿轴突微管的运动需要依赖ATP的分子马达——动力蛋白和驱动蛋白。快速轴突运输所需的能量由ATP提供，而ATP则由囊泡相关的糖酵解酶产生；然而，这些被推测为可溶性的酶如何附着于囊泡，目前尚不清楚。一种潜在机制是蛋白质脂质修饰S-酰基化，该过程由ZDHHC（天冬氨酸-组氨酸-组氨酸-半胱氨酸）家族蛋白质S-酰基转移酶介导，将长链脂肪酸添加到蛋白质的半胱氨酸残基上。这种脂质修饰所带来的诸多效应之一，是增强蛋白质定位于膜的能力。我们发现，10种糖酵解酶中有8种在脑组织中发生S-酰基化。在这10种糖酵解酶中，我们重点研究了甘油醛-3-磷酸脱氢酶（GAPDH），因为它是糖酵解产能阶段的第一种酶。GAPDH的半胱氨酸247位点可被ZDHHC5和ZDHHC17介导发生S-酰基化。重要的是，在海马神经元中，C247位点突变会削弱GAPDH与囊泡的结合。深入研究S-酰基化在糖酵解酶定位中的作用，将有助于揭示神经元运输机制的新见解，也可能为神经退行性疾病的病理机制及潜在药物靶点提供新的认识。

神经元中囊泡沿轴突微管的运动需要依赖 ATP 的分子马达动力蛋白——动力蛋白和驱动蛋白。快速轴突运输所需的能量由 ATP 提供，而 ATP 则由与囊泡相关的糖酵解酶产生；然而，这些被预测为可溶性蛋白的酶如何附着于囊泡，目前尚不清楚。一种潜在机制是蛋白质脂质修饰 S-酰化，即由 ZDHHC（天冬氨酸-组氨酸-组氨酸-半胱氨酸）家族蛋白质 S-酰基转移酶介导，将长链脂肪酸添加到蛋白质的半胱氨酸残基上。这种脂质修饰所产生的诸多效应之一，是增强蛋白质定位于膜的能力。我们发现，10 种糖酵解酶中有 8 种在脑组织中发生了 S-酰化。在这 10 种糖酵解酶中，我们重点研究了甘油醛-3-磷酸脱氢酶（GAPDH），因为它是糖酵解产能阶段的第一种酶。GAPDH 的半胱氨酸 247 位点可被 ZDHHC5 和 ZDHHC17 介导 S-酰化。值得注意的是，C247 点突变会损害 GAPDH 在海马神经元中与囊泡的结合。研究 S-酰化在糖酵解酶定位中的作用，将为神经元运输机制提供新的认识，也可能有助于阐明神经退行性疾病的病理机制并发现潜在的药物靶点。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.17.752404v1?rss=1

🏷️ S-酰基化 GAPDH 轴突运输 囊泡定位 糖酵解酶 神经元代谢