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阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是最常见的痴呆类型，目前尚无能够阻止或延缓其进展的治疗方法。近年来，乳酸被认为既是一种能量底物，也是一种参与记忆形成的信号分子，其作用部分通过一种称为组蛋白乳酰化的新型表观遗传机制实现。在本研究中，我们采用基质辅助激光解吸/电离飞行时间质谱成像（matrix-assisted laser desorption/ionization time-of-flight，MALDI-TOF）和免疫荧光显微镜，对6月龄和18月龄野生型及AD转基因小鼠脑内乳酸、谷氨酸、丙酮酸和柠檬酸水平，以及组蛋白乳酰化进行空间定位分析。幼年动物中的乳酸和谷氨酸水平最高，并随年龄增长而下降，而丙酮酸则呈相反变化趋势。这些变化在雌性动物中最为显著；丙酮酸/乳酸比值和丙酮酸/柠檬酸比值提示，脑代谢正发生渐进性且具有区域特异性的转变，即由糖酵解代谢转向氧化代谢。性别是决定脑内代谢物分布的主要因素：在两个年龄阶段，雌性动物的乳酸和谷氨酸水平均始终高于雄性，表明一种性别特异性的代谢表型可在生理性衰老过程中持续存在。乳酸水平升高与老年雌性动物组蛋白乳酰化增加相一致，尤其见于皮层和海马CA2/CA3亚区；在转基因雌性动物中，乳酰化则富集于淀粉样蛋白斑块附近的疑似小胶质细胞中。在野生型小鼠中，乳酸与组蛋白乳酰化呈正相关，这与一种可能发生于小胶质细胞中的乳酸驱动型表观遗传机制相一致。然而，尽管转基因小鼠斑块邻近区域的乳酰化水平升高，这种相关性却减弱或消失，提示淀粉样蛋白病理改变可能使代谢状态与表观遗传调控发生脱耦。这些发现表明，在衰老和淀粉样蛋白应激过程中，性别是塑造脑内代谢—表观遗传耦联的重要但长期被低估的变量。总体而言，本研究结果提示，性别特异性的乳酸代谢和乳酰化信号可能是导致AD易感性差异的潜在因素，并强调未来在研究AD中的代谢—表观遗传机制及治疗靶向策略时，应将性别作为一种生物学变量加以纳入。
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是最常见的痴呆类型，目前尚无能够预防或延缓其进展的治疗方法。近年来，乳酸被认为既是记忆形成所需的能量底物，也是信号分子，其作用部分是通过一种称为组蛋白乳酰化的新型表观遗传机制实现的。在本研究中，我们采用基质辅助激光解吸/电离飞行时间（matrix-assisted laser desorption/ionization time-of-flight，MALDI-TOF）成像质谱和免疫荧光显微镜，对6月龄和18月龄野生型及AD转基因小鼠脑内乳酸、谷氨酸、丙酮酸和柠檬酸水平，以及组蛋白乳酰化进行空间定位。年轻动物中的乳酸和谷氨酸水平最高，并随年龄增长而下降，而丙酮酸则呈相反变化模式。这些变化在雌性动物中最为显著；丙酮酸/乳酸比值和丙酮酸/柠檬酸比值提示，脑代谢正逐步发生具有区域特异性的转变，即由糖酵解代谢转向氧化代谢。性别是决定脑内代谢物分布的主要因素：在两个年龄阶段，雌性动物的乳酸和谷氨酸水平均持续高于雄性，表明这种性别特异性的代谢表型可贯穿正常生理性衰老过程。乳酸水平升高与老年雌性动物组蛋白乳酰化增加相伴，尤其是在大脑皮层和海马CA2/CA3亚区；在转基因雌性动物中，乳酰化主要富集于淀粉样蛋白斑块附近的疑似小胶质细胞中。在野生型小鼠中，乳酸与组蛋白乳酰化呈正相关，这与一种可能发生于小胶质细胞中的乳酸驱动型表观遗传机制一致；然而，尽管转基因小鼠斑块邻近区域的乳酰化水平升高，这种相关性却减弱或消失，提示淀粉样蛋白病理改变可能使代谢状态与表观遗传调控发生脱耦。这些发现表明，性别是衰老和淀粉样蛋白应激过程中塑造脑内代谢—表观遗传耦联的重要且长期被低估的变量。总体而言，本研究结果提示，性别特异性的乳酸代谢和乳酰化信号可能参与造成不同的AD易感性，并强调未来开展AD代谢—表观遗传机制研究及治疗靶向研究时，必须将性别作为一种生物学变量加以纳入。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.14.750669v1?rss=1
🏷️ 阿尔茨海默病 脑能量代谢 乳酸代谢 组蛋白乳酰化 性别差异 MALDI-TOF成像质谱