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背景：慢性阻塞性肺疾病（COPD）与持续性气道上皮黏液细胞化生（MCM）、黏蛋白过度分泌及气道阻塞相关。白细胞介素-13（IL-13）等细胞因子是促进气道MCM发生的公认炎症驱动因素。然而，对于导致COPD中MCM消退受损的因素，目前了解较少。我们假设，COPD气道上皮细胞（AEC）中的MTOR激活会损害自噬功能，并导致MCM延迟消退。方法：将来自COPD患者和非疾病供者的AEC在气液界面（ALI）条件下培养，并使用IL-13处理以促进MCM。采用来自COPD肺移植物或非疾病肺供者的气道切片进行免疫组织化学和免疫染色。使用分子探针和免疫染色评估溶酶体。结果：COPD来源AEC中存在持续的、依赖MTOR的MUC5AC免疫染色及上皮肥大，且在撤除IL-13后仍未消退。在基线条件下，以及多个不依赖于IL-13的时间点，MTOR底物RBS6、S6K1和ULK1的磷酸化水平均显著升高。药理学激活MTOR可导致正常AEC中IL-13介导的MUC5AC水平升高，但在COPD来源AEC中的作用较弱。我们推测，持续性MTOR激活会降低疾病状态下的溶酶体功能和数量。COPD气道中溶酶体标志物LAMP1和LAMP2减少，并且通过活细胞报告探针检测到的功能性溶酶体数量减少。使用MTOR抑制剂可部分恢复COPD来源AEC中的溶酶体缺陷。结论：我们提供了证据，支持COPD气道上皮中自主性MTOR激活与溶酶体功能受损之间存在关联。持续性MTOR信号传导是促进MCM持续存在的分子驱动因素。
COPD气道上皮中自主性MTOR激活通过持续性黏液细胞化生和溶酶体功能障碍损害消退过程 | bioRxiv
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# COPD气道上皮中自主性MTOR激活通过持续性黏液细胞化生和溶酶体功能障碍损害消退过程
Katrina Kudrna， Fernando L. Vilches， Xiaoxiao Wang， Jay Wang， Thomas Hugo， Kristina L. Bailey， John D. Dickinson
doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.15.751828
Katrina Kudrna 内布拉斯加大学医学中心
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Fernando L. Vilches 内布拉斯加大学医学中心
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通讯作者：
jdickins{at}unmc.edu
## 摘要
### 背景
慢性阻塞性肺疾病（COPD）与持续性气道上皮黏液细胞化生（MCM）、黏蛋白过度分泌及气道阻塞相关。白细胞介素-13（IL-13）等细胞因子是气道MCM发生的公认炎症驱动因素。然而，人们对于导致COPD中MCM消退受损的因素仍知之甚少。我们提出假设：COPD气道上皮细胞（AEC）中的MTOR激活会损害自噬功能，并促成MCM延迟消退。
### 方法
将来自COPD患者和无疾病供者的AEC在气液界面（ALI）条件下培养，并使用IL-13处理以促进MCM。采用来自COPD肺组织外植体或无疾病肺供者的气道切片进行免疫组织化学和免疫染色。利用分子探针和免疫染色对溶酶体进行评估。
### 结果
在COPD来源的AEC中观察到持续存在的、依赖MTOR的MUC5AC免疫染色和上皮肥大；在撤除IL-13后，这些改变仍未消退。在基线条件下，以及多个不依赖于IL-13的时间点，MTOR底物RBS6、S6K1和ULK1的磷酸化水平均显著升高。药理学激活MTOR可增加正常AEC中IL-13介导的MUC5AC水平，但在COPD来源的AEC中，这种增加幅度较小。我们推测，持续性MTOR激活会降低疾病状态下的溶酶体功能和数量。COPD气道中溶酶体标志物LAMP1和LAMP2减少，并且通过活细胞报告探针检测到的功能性溶酶体数量也更少。使用MTOR抑制剂可部分挽救COPD AEC中的这种溶酶体缺陷。
### 结论
我们提供了支持以下机制轴的证据：COPD气道上皮中存在自主性MTOR激活和溶酶体功能受损。持续性MTOR信号传导是促成持续性MCM的分子驱动因素。
## 利益冲突声明
## 脚注
https://doi.org/10.5281/zenodo.21476552
## 资助者信息声明
美国国立心肺血液研究所， https://ror.org/012pb6c26，R01 HL157269
美国退伍军人事务部， https://ror.org/05rsv9s98，I01 BX006049
## 版权
本预印本的。
保留所有权利。未经许可不得重复使用。
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发表于2026年9月21日。
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Katrina Kudrna， Fernando L. Vilches， Xiaoxiao Wang， Jay Wang， Thomas Hugo， Kristina L. Bailey， John D. Dickinson
bioRxiv
2026.09.15.751828；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.09.15.751828
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Katrina Kudrna， Fernando L. Vilches， Xiaoxiao Wang， Jay Wang， Thomas Hugo， Kristina L. Bailey， John D. Dickinson
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2026.09.15.751828；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.09.15.751828
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.15.751828v1?rss=1
🏷️ 慢性阻塞性肺疾病 气道上皮黏液细胞化生 mTOR信号通路 溶酶体功能障碍 自噬功能受损 MUC5AC黏蛋白