高阶增强子枢纽通过动力学补偿缓冲等位基因调控变异

二倍体基因组在顺式调控 DNA 中携带数百万个杂合变异，然而大多数基因却从两个亲本等位基因产生相近的 RNA 输出。这种平衡如何得以维持，尚不清楚。我们开发了 Nanopore-HiChIP，这是一种能够在每个单倍型上绘制高阶增强子枢纽图谱的长读长方法。超过一半的增强子枢纽在同源染色体之间表现出染色质结构和转录因子占据情况的差异，但与缺乏枢纽调控的基因相比，其靶基因表现出显著更低的等位基因特异性表达率。单细胞动力学建模显示，转录爆发频率与爆发大小朝相反方向变化，从而维持平衡的转录输出。这种由枢纽介导的动力学缓冲在单倍剂量不足基因中显著富集，并且伴随着表达数量性状位点（eQTL）较小的效应。因此，增强子枢纽通过动力学补偿吸收等位基因调控变异，从而保护剂量敏感性转录。

二倍体基因组在顺式调控DNA中携带数百万个杂合变异，然而大多数基因从父母双方等位基因产生的RNA产量却相近。这种平衡如何得以维持，尚不清楚。我们开发了Nanopore-HiChIP这一长读长方法，用于绘制每条单倍型上的高阶增强子枢纽。超过一半的增强子枢纽在同源染色体之间表现出不同的染色质构象和转录因子占据情况，但与缺乏枢纽调控的基因相比，其靶基因表现出显著较低的等位基因特异性表达率。单细胞动力学建模显示，转录爆发频率与转录爆发规模发生相反方向的变化，从而维持平衡的转录产出。这种由枢纽介导的动力学缓冲在单倍剂量不足基因中显著富集，并且与表达数量性状位点所产生的较小效应相一致。因此，增强子枢纽通过动力学补偿吸收等位基因调控变异，从而保护剂量敏感型转录。

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🏷️ 增强子枢纽 等位基因特异性表达 转录爆发动力学 顺式调控变异 单倍剂量不足 Nanopore-HiChIP