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TDP-43在细胞核中的耗竭是肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞叶痴呆（FTD）的典型病理特征，可导致广泛的RNA错误加工，包括隐匿性外显子的形成。在本研究中，我们在多种人源神经元细胞模型中鉴定出TDP-43是环状RNA（circRNA）生物发生的调控因子，并发现其功能障碍可诱导隐匿性环状RNA（cryptic circular RNAs，c-circRNAs）的从头形成。对死后脑组织转录组数据的分析鉴定出一组c-circRNAs，这些分子特异性存在于伴有TDP-43病理的ALS和FTD病例中。进一步地，我们开发了基于滚环扩增的高灵敏度circRNA检测方法，能够以0.99的曲线下面积（AUC）区分人类中枢神经系统组织中的TDP-43病理。我们发现，c-circRNAs可与隐匿性线性剪接事件共同出现，从而揭示复杂的RNA错误加工热点，并导致包括RPTOR和EHMT1在内的疾病相关蛋白丧失。值得注意的是，其中一种c-circRNA来源于UNC13A。此前已有研究将UNC13A的隐匿性外显子与ALS/FTD中的主要全基因组关联研究（GWAS）显著位点之一联系起来，目前该位点正通过剪接转换反义寡核苷酸（ASO）作为治疗靶点加以开发。我们证明，c-circUNC13A与线性隐匿性转录本受到共同调控；在培养的神经元和体内抑制UNC13A隐匿性外显子均可导致c-circUNC13A减少，这凸显了其作为新兴UNC13A靶向疗法靶点结合生物标志物的潜力。总体而言，本研究揭示了TDP-43功能障碍的一种新型分子机制，为理解疾病发病机制以及开发亟需的病理学生物标志物开辟了新的途径。
TDP-43的核内耗竭是肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞叶痴呆（FTD）的典型病理特征，可导致广泛的RNA错误加工，包括隐匿外显子的形成。在本研究中，我们在多种人源神经元细胞模型中鉴定出TDP-43是环状RNA（circRNA）生物发生的调控因子，并证明其功能障碍可诱导从头形成隐匿性环状RNA（cryptic circular RNAs，c-circRNAs）。对死后脑组织转录组数据的分析鉴定出一组c-circRNAs，其特异性存在于伴有TDP-43病理的ALS和FTD病例中。此外，我们开发了基于滚环扩增的高灵敏度circRNA检测方法，能够以0.99的AUC在人体中枢神经系统组织中区分TDP-43病理。我们发现，c-circRNAs可与隐匿性线性剪接事件共同出现，从而揭示出复杂的RNA错误加工热点，并导致包括RPTOR和EHMT1在内的疾病相关蛋白丧失。值得注意的是，其中一种c-circRNA来源于UNC13A基因；此前研究已将该基因的隐匿外显子与ALS/FTD中主要的全基因组关联研究（GWAS）风险位点之一联系起来，目前正通过剪接转换型反义寡核苷酸（ASO）将其作为治疗靶点加以开发。我们证明，c-circUNC13A与线性隐匿性转录本受到共同调控，而抑制UNC13A隐匿外显子可在培养神经元和体内实验中导致c-circUNC13A减少，这凸显了其作为新兴UNC13A靶向疗法靶标结合生物标志物的潜力。总体而言，本研究揭示了TDP-43功能障碍的一种新型分子机制，为理解疾病发病机制及开发亟需的病理学生物标志物开辟了新的途径。
PF、DD和FP已就TDP-43相关circRNAs提交专利申请。PF是Trace Neuroscience Inc.的创始人和顾问，并持有该公司的股份。MJK为Trace Neuroscience Inc.提供咨询服务并持有该公司的股份。
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📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.17.752342v1?rss=1
🏷️ TDP-43功能障碍 隐匿性环状RNA 肌萎缩侧索硬化症 额颞叶痴呆 RNA错误加工 UNC13A生物标志物