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阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）以两种组织病理学特征为标志：细胞内含 tau 蛋白的神经原纤维缠结，以及细胞外含有 β-淀粉样蛋白（Aβ）的淀粉样斑块；Aβ 是淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）的特异性裂解产物。然而，Aβ 诱导的神经元病理过程的起始，被认为涉及影响内体-溶酶体运输的细胞内事件，并且这些事件能够在细胞之间传播。近期在非神经元的果蝇次级细胞（secondary cells，SCs）中的研究发现，Aβ 会干扰由 APP 调控的蛋白聚集事件；在正常的受调控分泌过程中，这些事件将信号分子包装进不溶性的致密核心颗粒（dense-core granules，DCGs）中，并诱导可转移至其他细胞的内体-溶酶体缺陷。在本研究中，我们利用 SCs 发现，敲低编码 ESCRT-III 辅助蛋白 Chmp5 的基因，可抑制 Aβ 诱导的内体-溶酶体运输缺陷的传播。Chmp5 可选择性地调控 SC 的 DCG 区室内腔内囊泡（intraluminal vesicles，ILVs）的形成，而这些囊泡随后以 Rab11 外泌体的形式释放。此外，敲低 Chmp5 或其他 ESCRT-III 辅助蛋白基因，还可抑制 Aβ 诱导的、依赖于神经变性的果蝇眼部形态缺陷。我们据此得出结论：控制 Rab11 外泌体生物发生通路的基因，在与异常受调控分泌相关的 Aβ 诱导内体-溶酶体运输缺陷以及导致神经变性的细胞事件中，均发挥关键作用。我们的研究结果表明，这些过程彼此相关，并可能为未来开发 AD 治疗药物提供新的靶向通路。
阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）的特征性病理组织学表现包括两种标志：细胞内含有 tau 蛋白的神经原纤维缠结，以及细胞外含有 β-淀粉样蛋白（β-amyloid，Aβ）的淀粉样斑块；Aβ 是淀粉样前体蛋白（Amyloid Precursor Protein，APP）经特异性剪切产生的产物。然而，已有观点认为，Aβ 诱导的神经元病理改变的起始过程可能涉及影响内体-溶酶体运输的细胞内事件，而这些事件能够在细胞之间传播。近期对非神经元性果蝇次级细胞（secondary cells，SCs）的研究发现，Aβ 会干扰由 APP 调控的蛋白聚集事件。在正常的受调控分泌过程中，这些事件将信号分子包装进不溶性的致密核心颗粒（dense-core granules，DCGs）中；Aβ 对该过程的干扰会诱导内体-溶酶体系统缺陷，并使其转移至其他细胞。在本研究中，我们利用 SCs 发现，敲低编码辅助性 ESCRT-III 蛋白 Chmp5 的基因，可抑制 Aβ 诱导的内体-溶酶体运输缺陷的传播。Chmp5 能选择性调控 SC DCG 区室内腔内小泡（intraluminal vesicles，ILVs）的形成，而这些小泡随后以 Rab11-外泌体（Rab11-exosomes）的形式释放。此外，敲低 Chmp5 或其他辅助性 ESCRT-III 基因，也能够抑制 Aβ 诱导的、依赖神经变性的果蝇眼部形态缺陷。我们据此得出结论：控制 Rab11-外泌体生物发生通路的基因，在与异常受调控分泌相关的 Aβ 诱导内体-溶酶体运输缺陷，以及导致神经变性的细胞事件中，均发挥关键作用。我们的研究结果表明，这些过程彼此相关，并可能为未来开发阿尔茨海默病治疗药物提供新的靶向通路。
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📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.17.752336v1?rss=1
🏷️ 阿尔茨海默病 β-淀粉样蛋白 Rab11外泌体 内体-溶酶体运输 ESCRT-III 神经变性