TDP-43功能丧失驱动神经退行性疾病中的隐匿性环状RNA产生

TAR DNA结合蛋白43（TDP-43）是肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞叶痴呆（FTD）的关键病理标志物，也是RNA剪接的重要调控因子。尽管TDP-43的缺失会诱导线性转录本发生异常剪接，但其对环状RNA（circRNA）生物发生的影响仍未得到研究。在此，我们发现，人类神经元中TDP-43的耗竭会诱导广泛的circRNA变化，尤其是上调一类特殊的隐匿性circRNA；这类circRNA仅在TDP-43缺失时产生。其中一些隐匿性circRNA包含源自内含子序列的隐匿性外显子。值得注意的是，与其相应的线性RNA异构体相比，这些隐匿性circRNA具有更高的稳定性，并在神经元中逐渐积累。此外，在肌萎缩侧索硬化症、额颞叶痴呆和阿尔茨海默病（AD）患者的死后脑组织中，隐匿性circRNA水平均有所升高。这些发现揭示了TDP-43抑制隐匿性circRNA形成这一此前未被认识的功能，并确立了这类circRNA作为TDP-43功能障碍稳定分子特征的地位。

shuying.sun{at}jhmi.edu

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TAR DNA 结合蛋白43（TDP-43）是肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞叶痴呆（FTD）的关键病理标志，也是RNA剪接的重要调控因子。尽管TDP-43的缺失会诱导线性转录持有人为作者/资助方，其已授予bioRxiv永久展示该预印本的许可。

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发布于2026年9月20日。

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TDP-43功能缺失驱动神经退行性疾病中的隐匿性环状RNA

Chengzhang Zhu

Zhiyan Zhao

Bojun Song

Yan-Ming Chen

Yu Xiao

Zhe Zhang

Yingzhi Ye

Niannian Xu

Ruijia Zhang

Yongxin Huang

Juan C. Troncoso

Chuan He

Shuying Sun

bioRxiv

2026.09.17.752169；

doi：

https://doi.org/10.64898/2026.09.17.752169

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TDP-43功能缺失驱动神经退行性疾病中的隐匿性环状RNA

Chengzhang Zhu

Zhiyan Zhao

Bojun Song

Yan-Ming Chen

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Zhe Zhang

Yingzhi Ye

Niannian Xu

Ruijia Zhang

Yongxin Huang

Juan C. Troncoso

Chuan He

Shuying Sun

bioRxiv

2026.09.17.752169；

doi：

https://doi.org/10.64898/2026.09.17.752169

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.17.752169v1?rss=1

🏷️ TDP-43功能丧失 环状RNA 隐匿性外显子 RNA剪接 神经退行性疾病 肌萎缩侧索硬化症