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未折叠蛋白反应（UPR）是一种细胞机制，可在内质网（ER）应激条件下维持蛋白质稳态（蛋白稳态）。双功能激酶/RNase Ire1 是UPR的保守调控因子，通过介导酵母中 HAC1 mRNA 以及人细胞中 XBP1 mRNA 的非经典胞质剪接发挥作用。由此产生的剪接型 HAC1/XBP1 转录本编码一种转录因子，诱导蛋白质折叠伴侣和应激响应基因的表达，从而恢复蛋白质稳态。在我们此前的研究中，我们发现，MAP激酶 Slt2（人ERK的同源物）通过转录因子 Rlm1（人 MEF2C 的同源物）促进 IRE1 的表达，从而参与UPR信号传导。在本研究中，我们证明，在缺失必需蛋白激酶 Cdc28、Pkc1、Rio2、Tor2、Pkh1 或 Ypk1 的酵母菌株中，Hac1 的表达均有所降低，这表明这些激酶也发挥UPR调控因子的作用。我们重点研究了激酶 Ypk1，即人血清/糖皮质激素调节激酶1（SGK1）的酵母同源物。我们提供了遗传学和生物化学证据，表明 Ypk1/SGK1 作用于 Pkc1/PKCδ 信号通路的上游，并且在酵母和人细胞中维持 IRE1 蛋白丰度均是必需的。综上所述，我们的研究鉴定出一条进化上保守的 Ypk1/SGK1 信号通路，该通路通过调节 Ire1 蛋白丰度来调控 HAC1 和 XBP1 mRNA 的剪接。
未折叠蛋白反应（unfolded protein response，UPR）是一种在内质网（endoplasmic reticulum，ER）应激条件下维持蛋白质稳态（proteostasis）的细胞机制。双功能激酶/RNase Ire1 是 UPR 的保守调控因子，通过介导酵母中 HAC1 mRNA 以及人细胞中 XBP1 mRNA 的非经典胞质剪接发挥作用。由此产生的剪接型 HAC1/XBP1 转录本编码一种转录因子，可诱导蛋白质折叠伴侣和应激响应基因的表达，从而恢复蛋白质稳态。在我们此前的研究中，我们发现，MAP 激酶 Slt2（人 ERK 的同源蛋白）通过转录因子 Rlm1（人 MEF2C 的同源蛋白）促进 IRE1 的表达，从而参与 UPR 信号传导。在本研究中，我们证明，在缺失必需蛋白激酶 Cdc28、Pkc1、Rio2、Tor2、Pkh1 或 Ypk1 的酵母菌株中，Hac1 的表达均有所降低，这提示这些激酶同样充当 UPR 的调控因子。我们重点研究了激酶 Ypk1，即人 SGK1（血清/糖皮质激素调节激酶1）的酵母同源蛋白。我们通过遗传学和生化学证据证明，Ypk1/SGK1 作用于 Pkc1/PKCδ 信号通路的上游，并且在酵母和人细胞中维持 IRE1 蛋白丰度均是必需的。综上所述，我们鉴定出一条进化上保守的 Ypk1/SGK1 信号通路，该通路通过调节 Ire1 蛋白丰度来控制 HAC1 和 XBP1 mRNA 的剪接。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.11.751087v1?rss=1
🏷️ 未折叠蛋白质反应 内质网应激 Ypk1/SGK1信号通路 Ire1蛋白稳态 HAC1/XBP1 mRNA剪接