磷酸化依赖性的结肠腺瘤性息肉病蛋白与β-TrCP1结合调控β-连环蛋白的降解

Wnt信号通过调控兼具转录因子和黏附蛋白功能的β-连环蛋白水平来控制细胞发育。肿瘤抑制基因腺瘤性结肠息肉病基因（Adenomatous Polyposis coli，APC）是Wnt信号的负调控因子，其作用机制是与破坏复合体中的多种蛋白相互作用，从而促进β-连环蛋白降解。APC的突变会导致Wnt/β-连环蛋白信号失调，进而促进多种癌症，尤其是结直肠癌的发生发展。肿瘤中的APC并非完全缺失突变体，而是会积累截短蛋白。许多APC蛋白在第二个与第三个20氨基酸重复序列之间发生截短，该区域称为β-连环蛋白抑制结构域（β-catenin inhibition domain，CID），对β-连环蛋白的降解至关重要，但其作用机制尚不清楚。在本研究中，我们发现细胞周期蛋白依赖性激酶和GSK3β可在体外磷酸化APC的CID区域。这使APC的CID能够以磷酸化依赖性方式与E3泛素连接酶组分β-TrCP1结合，进而调控β-连环蛋白泛素化的速率。β-TrCP1与磷酸化CID的结合有利于SCF^β-TrCP1 E3泛素连接酶在破坏复合体中的滞留与稳定，并确保SCF^β-TrCP1持续可用于β-连环蛋白的泛素化。这些发现揭示了APC的CID区域在β-连环蛋白降解过程中发挥关键作用的机制。

Wnt信号通路通过调控β-连环蛋白（β-catenin）的水平来控制细胞发育；β-连环蛋白兼具转录因子和黏附蛋白的双重功能。肿瘤抑制基因结直肠腺瘤性息肉病（Adenomatous Polyposis coli，APC）是Wnt信号通路的负调控因子，其通过与降解复合体中的多种蛋白相互作用，促进β-连环蛋白降解。APC突变会导致Wnt/β-连环蛋白信号失调，从而促进多种癌症，尤其是结直肠癌的发生发展。肿瘤中的APC并非完全缺失突变，而是会积累截短蛋白。许多APC蛋白在第二个和第三个20氨基酸重复序列之间发生截短，该区域被称为β-连环蛋白抑制结构域（β-catenin inhibition domain，CID）。CID对于β-连环蛋白的降解至关重要，但其作用机制尚不清楚。在本研究中，我们发现细胞周期蛋白依赖性激酶和GSK3β可在体外磷酸化APC的CID区域。这使得APC的CID能够以磷酸化依赖的方式与E3泛素连接酶组分β-TrCP1结合，进而调控β-连环蛋白泛素化的速率。β-TrCP1与磷酸化CID的结合有利于SCFβ-TrCP1 E3连接酶在降解复合体中的滞留与稳定，并确保SCFβ-TrCP1持续可用于β-连环蛋白的泛素化。这些发现揭示了APC的CID区域在β-连环蛋白降解过程中发挥关键作用的机制。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.16.751897v1?rss=1

🏷️ WNT/β-连环蛋白信号通路 APC蛋白 β-TrCP1 蛋白磷酸化 泛素化降解 结直肠癌