抗毒蕈碱药物是治疗肌张力障碍最有效的药理学手段之一，但其治疗作用所依赖的神经底物仍知之甚少。纹状体胆碱能中间神经元（ChI）被认为与肌张力障碍的病理生理机制密切相关。在具有症状的DYT-TOR1A肌张力障碍小鼠模型中，所有纹状体神经元中的扭转蛋白A（torsinA）缺失会在幼年期发育成熟过程中导致ChI选择性变性；存活的ChI则持续表现出形态学、生理学及连接异常。运动功能障碍究竟源于ChI变性、存活ChI的功能障碍，还是纹状体环路其他部位胆碱能信号的改变，目前尚不清楚。本研究采用互补的遗传学、药理学和细胞消融方法，对上述机制进行了区分。存活的ChI在神经变性和异常运动出现的同时变得过度活跃。在出生前选择性地恢复ChI中的扭转蛋白A表达，可阻止其变性并减少异常运动，表明ChI是扭转蛋白A依赖性运动功能障碍的重要细胞位点。在幼年期纹状体发育成熟期间进行全身性抗毒蕈碱治疗，可产生持久的行为改善，其效果在停药后仍持续存在，但并不能阻止ChI变性。直接在纹状体内给予抗毒蕈碱药物几乎可完全消除异常运动，表明纹状体是药物发挥治疗作用的关键部位。令人意外的是，大范围消融剩余的背侧纹状体ChI既不能阻止异常运动，也不能改善异常运动；同时，无论是全身性还是纹状体内抗毒蕈碱治疗的疗效均未因此减弱。因此，扭转蛋白A依赖性的ChI病理改变会对运动功能障碍产生因果性影响，但背侧纹状体ChI的持续存在既不是运动表型表达所必需的，也不是毒蕈碱受体拮抗剂抑制肌张力障碍相关运动所必需的。这些发现将ChI病理改变在发育过程中的作用，与抗毒蕈碱药物抑制肌张力障碍相关运动所依赖的纹状体机制区分开来。
抗毒蕈碱药物是治疗肌张力障碍最有效的药理学手段之一，但其治疗作用所依赖的神经底物仍知之甚少。纹状体胆碱能中间神经元（cholinergic interneurons，ChI）被认为与肌张力障碍的病理生理机制密切相关。在具有症状的 DYT-TOR1A 肌张力障碍小鼠模型中，所有纹状体神经元均缺失 torsinA，导致幼年期成熟过程中 ChI 发生选择性退变；残存的 ChI 则持续表现出形态、生理及连接异常。目前尚不清楚，运动功能障碍究竟源于 ChI 退变、残存 ChI 的功能障碍，还是纹状体回路其他部位胆碱能信号的改变。本研究通过互补性的遗传学、药理学和细胞消融方法，对上述机制进行了区分。随着神经变性和异常运动的出现，残存 ChI 的活动变得亢进。在出生前选择性地恢复 ChI 中的 torsinA 表达，可阻止其退变并减少异常运动，从而确定 ChI 是 torsinA 依赖性运动功能障碍的重要细胞位点。在幼年期纹状体成熟期间进行全身性抗毒蕈碱治疗，可产生持久的行为改善，其效果在停药后仍能维持，但并不能阻止 ChI 退变。直接向纹状体内给予抗毒蕈碱药物几乎完全消除了异常运动，表明纹状体是治疗作用的关键部位。令人意外的是，大范围消融残存的背侧纹状体 ChI，既不能阻止也不能改善异常运动，也不会削弱全身性或纹状体内抗毒蕈碱治疗的疗效。因此，torsinA 依赖性的 ChI 病理改变会对运动功能障碍产生因果性影响；然而，背侧纹状体 ChI 的持续存在既不是运动表型表达所必需的，也不是毒蕈碱受体拮抗剂抑制相关肌张力障碍运动所必需的。这些发现将 ChI 病理改变在发育过程中的作用，与抗毒蕈碱药物抑制肌张力障碍相关运动所依赖的纹状体机制区分开来。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.13.751056v1?rss=1
🏷️ DYT-TOR1A型肌张力障碍 纹状体胆碱能中间神经元 毒蕈碱能信号传导 扭转蛋白A 运动功能障碍