补充苏氨酸通过增加糖酵解能量回报阶段的通量减少甲基乙二醛溢出：一项代谢建模分析

甲基乙二醛（MGO）是糖代谢过程中产生的一种代谢副产物，参与晚期糖基化终产物（AGEs）的形成；其积累会破坏蛋白质功能、氧化还原平衡以及细胞存活。然而，将MGO过量通量进行分流以避免这些细胞毒性效应所需的代谢重编程，目前仍在很大程度上尚不清楚。为弥补这些知识空白，我们在大肠杆菌全基因组规模代谢模型iJO1366中采用通量采样和通量平衡分析进行了研究。模拟结果显示，高葡萄糖条件下，MGO通量由0.16 mmol/gDCW/h升高至1.87 mmol/gDCW/h。对代谢反应开展大规模计算机筛选发现，提高苏氨酸摄取量并由此增加乙醇通量，可将葡萄糖诱导的MGO通量增幅从1.87 mmol/gDCW/h降低至0.405 mmol/gDCW/h。对乙醇生成（NAD+再生）进行计算机模拟抑制后，苏氨酸降低MGO的能力受到抑制。苏氨酸补充可主动推动乙醛向乙醇的通量，为局部NAD+再生提供缓解，随后增强糖酵解收益阶段中甘油醛-3-磷酸的通量，从而有效消耗停滞的DHAP池，并阻断其向MGO生成方向的溢流。出乎意料的是，在氧供应受限的条件下，高葡萄糖仅引起MGO通量的轻微增加，且该增加并不会因补充苏氨酸而降低。我们的研究还解析了这一悖论背后的机制细节。尽管这一由模型驱动的假设仍需在体内进一步验证，但这些化学计量学预测可应用于代谢工程，以实现MGO的商业化生产。此外，聚焦于细菌应激、肠道微生物组失衡以及AGE相关疾病的体内研究，也可能从这些模拟结果中获益。

甲基乙二醛（MGO）是糖代谢过程中产生的一种代谢副产物，参与晚期糖基化终末产物（AGEs）的形成；其积累会破坏蛋白质功能、氧化还原平衡以及细胞活力。然而，为分流MGO过量积累并防止其产生细胞毒性效应所需的代谢重编程，目前仍在很大程度上尚不清楚。为解决这些问题，我们在大肠杆菌全基因组规模代谢模型iJO1366中采用通量采样和通量平衡分析进行了研究。模拟结果显示，高葡萄糖条件使MGO通量由0.16 mmol/gDCW/h升高至1.87 mmol/gDCW/h。对代谢反应进行大规模计算机模拟筛选发现，增加苏氨酸摄取可进一步提高乙醇通量，并使葡萄糖诱导的MGO通量增幅由1.87 mmol/gDCW/h降至0.405 mmol/gDCW/h。对乙醇生成（NAD+再生）进行计算机模拟抑制后，苏氨酸降低MGO的作用受到抑制。苏氨酸补充可主动推动乙醛向乙醇的通量，从而提供局部的NAD+补偿；随后，这一过程增强了糖酵解产能阶段中甘油醛-3-磷酸的通量，进而有效消耗停滞的DHAP池，并关闭其向MGO生成方向的溢流。出乎意料的是，在低氧条件下，高葡萄糖仅导致MGO通量出现轻微增加，且该增加不会因补充苏氨酸而降低。我们的研究还解析了这一悖论背后的机制细节。尽管这一由模型驱动的假设仍需在体内进一步验证，但这些化学计量学预测可应用于代谢工程领域，以实现MGO的商业化生产。此外，聚焦于细菌应激、肠道微生物群失衡以及AGE相关疾病的体内研究，也可能从这些模拟结果中获益。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.17.751990v1?rss=1

🏷️ 甲基乙二醛代谢 苏氨酸补充 糖酵解通量 代谢建模 通量平衡分析 大肠杆菌