- 4 次围观
背景：慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种受遗传和环境因素共同影响的复杂异质性疾病。然而，COPD风险基因之间的相互作用及其对COPD易感性的整体作用，在很大程度上仍不明确。我们假设，与COPD风险相关基因的蛋白质相互作用（PPI）网络能够为阐明COPD发病机制提供分子层面的见解。方法：我们采用亲和纯化-质谱（AP-MS）技术，在两种相关肺细胞系（IMR90、16HBE）中检测6个已得到充分证实的COPD全基因组关联研究（GWAS）基因产物（AGER、FAM13A、FBXO38、HHIP、IREB2、MFAP2）的蛋白质-蛋白质相互作用。这些基因均位于显著的COPD GWAS区域内，且其在COPD中的生理作用此前已通过功能研究得到证实。我们结合公开可用的PPI数据（HUBRIS）和细胞类型特异性基因表达数据，构建了具有情境相关性和细胞类型特异性的PPI网络，并分析了新发现的相互作用对这些网络的影响。结果：通过AP-MS，我们在至少一种细胞系中鉴定出482个独特的互作蛋白，这些蛋白参与了与6种GWAS基因产物之间的701个新发现的蛋白质相互作用（AGER：122个，FAM13A：83个，FBXO38：71个，HHIP：108个，IREB2：8个，MFAP2：309个）。随后，将这些新的PPI与公共PPI数据库相结合进行网络分析，结果显示：（1）新发现的相互作用显著缩短了已知COPD GWAS基因产物之间的网络距离；（2）在肺组织研究联盟（LTRC）的肺蛋白质组学数据中，5.2%的新发现互作蛋白在COPD患者与对照者之间存在差异丰度；（3）41个（14.3%）新发现的互作蛋白与6个COPD GWAS基因中的两个以上存在直接连接。我们鉴定出一个由COPD GWAS基因产物和具有交叠信号的蛋白质生物标志物构成的高度连接核心网络；该网络包括8种蛋白质，其中包括6个GWAS基因产物中的5个（AGER、FAM13A、HHIP、FBXO38和MFAP2），以及CAVIN1、TGM2和HSPA1A。结论：通过整合AP-MS实验数据、多种类型的“组学”数据和网络分析，我们构建了一个COPD疾病网络模块。该模块可为理解COPD GWAS基因产物在疾病发病机制中的集体影响奠定基础。
背景：慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种受遗传和环境因素影响的复杂异质性疾病。然而，COPD风险基因之间的相互作用及其对COPD易感性的协同作用，目前仍在很大程度上尚不明确。我们提出假设：与COPD风险相关基因的蛋白质—蛋白质相互作用（protein-protein interaction，PPI）网络能够为COPD发病机制提供分子层面的见解。方法：我们采用亲和纯化—质谱（affinity purification mass spectrometry，AP-MS）技术，在两种相关肺细胞系（IMR90和16HBE）中检测6个已得到充分验证的COPD全基因组关联研究（genome-wide association study，GWAS）基因产物（AGER、FAM13A、FBXO38、HHIP、IREB2和MFAP2）的蛋白质—蛋白质相互作用。这些基因均位于显著的COPD GWAS区域内，且其在COPD中的生理作用此前已通过功能研究得到证实。我们将新发现的相互作用整合至背景依赖性、细胞类型特异性的PPI网络中进行分析；该网络由公开可用的PPI数据（HUBRIS）与细胞类型特异性基因表达数据相结合构建而成。结果：利用AP-MS，我们在至少一种细胞系中鉴定出482个独特的互作蛋白，并发现其与6个GWAS基因产物之间存在701个新鉴定的蛋白质相互作用（AGER：122个，FAM13A：83个，FBXO38：71个，HHIP：108个，IREB2：8个，MFAP2：309个）。随后，将这些新发现的PPI与公共PPI数据库相结合进行网络分析，结果显示：（1）新发现的相互作用显著缩短了已知COPD GWAS基因产物之间的网络距离；（2）在肺组织研究联盟（Lung Tissue Research Consortium，LTRC）的肺蛋白质组学数据中，5.2%的新鉴定互作蛋白在COPD患者与对照者之间呈现差异丰度；（3）新鉴定的互作蛋白中有41个（14.3%）与6个COPD GWAS基因中的两个以上存在直接连接。我们鉴定出一个由COPD GWAS基因产物和具有交叠信号的蛋白质生物标志物组成的高度连接核心网络；该网络包含8种蛋白质，其中包括6个GWAS基因产物中的5个（AGER、FAM13A、HHIP、FBXO38和MFAP2），以及CAVIN1、TGM2和HSPA1A。结论：通过整合AP-MS实验数据、多种类型的“组学”数据和网络分析，我们构建了一个COPD疾病网络模块。该模块可为理解COPD GWAS基因产物在疾病发病机制中的整体协同影响奠定基础。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.17.752466v1?rss=1
🏷️ 慢性阻塞性肺疾病 全基因组关联研究 蛋白质互作网络 亲和纯化-质谱 疾病网络模块