p53敲除驱动人类神经分化和胶质瘤类器官肿瘤发生过程中的阶段特异性长链非编码RNA重编程

背景：长链非编码RNA（lncRNA）可通过影响干性、谱系承诺和转录可塑性，成为肿瘤发生与进展的新兴调控因子。然而，早期p53缺失型胶质瘤发生过程中lncRNA重编程的作用仍知之甚少。 方法：将携带完整TP53基因敲除的人诱导多能干细胞（iPSCs）分化为神经祖细胞（NPCs）和脑类器官。在多个分化阶段进行整体RNA测序，并与已建立的胶质母细胞瘤细胞系（U87和U118）进行比较，以鉴定与p53缺失及肿瘤样转化相关的lncRNA表达变化。 结果：p53缺失诱导了lncRNA图谱进行渐进性且具有阶段特异性的重塑，其中40日龄NPCs表现出最显著的转录变化。该晚期表达谱与胶质母细胞瘤样细胞系存在部分重叠，其特征表现为5种lncRNA上调，这些lncRNA在p53缺失的神经模型和胶质瘤细胞中均呈富集。主成分分析显示，这些lncRNA与肿瘤相关样本聚集，并与有丝分裂细胞周期相关基因呈强共表达。其中，LINC00973和LINC01583在原发性胶质母细胞瘤数据集中高表达，而RP5-875H18.9和RP11-1094H24.4则成为此前未被认识的胶质瘤相关转录本。 结论：p53缺失可在神经分化过程中驱动阶段依赖性的lncRNA重编程，并促进胶质瘤相关转录特征的出现。本研究鉴定出若干可能参与早期胶质瘤发生的候选lncRNA，它们有望成为胶质母细胞瘤的潜在生物标志物或治疗靶点。

背景：长链非编码RNA（lncRNA）通过影响干性、谱系承诺和转录可塑性，逐渐被认为是肿瘤起始与进展的重要调控因子。然而，在早期p53缺失型胶质瘤发生过程中，lncRNA重编程所发挥的作用仍知之甚少。

方法：将携带完整TP53基因敲除的人诱导多能干细胞（iPSCs）分化为神经祖细胞（NPCs）和脑类器官。在多个分化阶段进行整体RNA测序，并与已建立的胶质母细胞瘤细胞系（U87和U118）进行比较，以鉴定与p53缺失及肿瘤样转化相关的lncRNA表达变化。

结果：p53缺失诱导了lncRNA图谱进行渐进性且具有阶段特异性的重塑，其中最显著的转录变化出现在分化第40天的NPCs中。该晚期表达谱与胶质母细胞瘤样细胞系呈部分重叠，其特征表现为5种lncRNA在p53缺失的神经模型和胶质瘤细胞中共同富集并上调。主成分分析显示，这些lncRNA与肿瘤相关样本聚类，并与有丝分裂细胞周期相关基因呈强共表达关系。特别是，LINC00973和LINC01583在原发性胶质母细胞瘤数据集中呈高表达，而RP5-875H18.9和RP11-1094H24.4则成为此前未被认识的胶质瘤相关转录本。

结论：p53缺失驱动神经分化过程中的阶段依赖性lncRNA重编程，并促进胶质瘤相关转录特征的出现。本研究鉴定出若干可能参与早期胶质瘤发生的候选lncRNA，它们有望成为胶质母细胞瘤的潜在生物标志物或治疗靶点。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.17.752309v1?rss=1

🏷️ p53缺失 长链非编码RNA 神经分化 胶质瘤类器官 胶质母细胞瘤 肿瘤发生