体细胞突变的克隆选择塑造了NK细胞记忆

适应性免疫记忆依赖于淋巴细胞群体的选择性克隆扩增与持续存在。对于缺乏重排抗原受体的先天性淋巴细胞，是否以及如何发生克隆选择，目前仍知之甚少。在本研究中，我们利用体细胞遗传学重建了人类自然杀伤（NK）细胞对巨细胞病毒感染应答的自然史。在一个大规模健康血清阳性个体队列中，我们发现记忆性NK细胞存在显著的克隆优势，这与克隆选择相一致。优势记忆性NK细胞克隆具有协调一致的受体与染色质构型，其在生命早期出现，并进一步多样化形成遗传相关的亚克隆。编码突变数量的过剩，以及对优势克隆群体动态的重建结果，均为体细胞遗传变异受到正向选择提供了证据。我们鉴定出染色质修饰因子KMT2D中的体细胞功能缺失突变，并在小鼠模型中证明，Kmt2d缺失会根据发生时机和环境背景的不同而改变NK细胞的适应性。综上，这些发现确立了克隆选择是人类NK细胞记忆的一项组织原则，并支持这样一种模型：可遗传的细胞状态与后天获得的遗传变异共同塑造克隆间的竞争。

适应性免疫记忆依赖于淋巴细胞群体的选择性克隆扩增与持续存在。对于缺乏重排抗原受体的先天性淋巴细胞，是否以及如何发生克隆选择，仍知之甚少。在本研究中，我们利用体细胞遗传学重建了人类自然杀伤（NK）细胞对巨细胞病毒感染产生应答的自然历史。在一个由大量血清阳性健康个体组成的队列中，我们发现记忆性NK细胞存在显著的克隆优势，这与克隆选择相一致。优势记忆性NK细胞克隆具有协调一致的受体与染色质构型，在生命早期出现，并进一步多样化形成遗传相关的亚克隆。编码突变数量的过量，以及对优势克隆群体动态的重建，均为作用于体细胞遗传变异的正向选择提供了证据。我们鉴定出染色质修饰因子KMT2D中的体细胞功能丧失突变，并在小鼠模型中证实，Kmt2d缺失会根据发生时机和环境背景的不同而改变NK细胞的适应性。综上，这些发现确立了克隆选择作为人类NK细胞记忆的组织原则，并支持这样一种模型：可遗传的细胞状态与后天获得的遗传变异共同塑造克隆竞争。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.17.752421v1?rss=1

🏷️ 自然杀伤细胞 免疫记忆 克隆选择 体细胞突变 KMT2D 巨细胞病毒