资源限制重塑体外与体内癌症模型中的染色体不稳定性和倍体演化

全基因组加倍（WGD）和倍体性升高是癌症的普遍特征，能够影响染色体不稳定性（CIN）、治疗反应和转移适应性。然而，倍体性表现出显著的情境依赖性：尽管体外培养中常会出现高度多倍体状态，许多肿瘤在体内仍维持接近二倍体的水平。在本研究中，我们利用一个经匹配的近二倍体和近四倍体乳腺癌细胞培养物及异种移植瘤的生长数据和染色体数目数据校准的数学模型，估算了倍体性依赖的染色体错误分离耐受性。该模型架构体现了作用于倍体性的两种相互对抗的选择压力之间的拉锯：资源限制通过施加能量和生物合成成本限制高倍体水平；而染色体不稳定性则可通过缓冲染色体获得和丢失对适合度的影响，促进更高倍体性的形成。拟合后的模型再现了4N培养物中的染色体丢失，以及2N培养物中全基因组加倍之后继发的染色体丢失。在体内，倍体性的最强决定因素由低氧条件下的应激相关死亡转变为较高氧水平下的基线染色体错误分离。对体内和体外情境进行联合校准后，模型推断肿瘤具有更低的增殖率、约高出10倍的应激相关死亡尺度，以及大11–16倍的最大应激诱导错误分离增量。通过在恒定氧水平和不同错误分离设定的组合条件下模拟细胞群体，我们发现，在支持群体生长的条件下，倍体性随氧水平升高而增加。在细胞培养物和肿瘤中，平均倍体性超过四倍体水平均与群体衰退相关。总体而言，该框架预测了资源限制何时会促进染色体丢失，以及错误分离耐受性何时能够允许高倍体群体扩增，并为检验不同资源环境中CIN扰动如何重塑倍体性演化提供了可验证的预期。

全基因组加倍（WGD）和倍性升高是癌症的普遍特征，能够影响染色体不稳定性（CIN）、治疗反应以及转移适应性。然而，倍性表现出显著的情境依赖性：尽管体外常频繁出现高度多倍体状态，许多肿瘤在体内仍维持接近二倍体的状态。在本研究中，我们利用一个基于配对的近二倍体和近四倍体乳腺癌细胞培养物及异种移植瘤的生长和染色体数目数据进行校准的数学模型，估算了倍性依赖的染色体错误分离耐受性。该模型架构体现了作用于倍性的两种相互对抗的选择力之间的竞争：资源限制通过施加能量和生物合成成本限制高倍性；而染色体不稳定性则可通过缓冲染色体获得和丢失对适合度的影响，使较高倍性受到选择。拟合后的模型再现了4N培养物中的染色体丢失，以及2N培养物中全基因组加倍后继发的染色体丢失。在体内，倍性的主要决定因素从低氧条件下与应激相关的细胞死亡，转变为较高氧水平下的基础性错误分离。对体内和体外情境进行联合校准后，模型推断肿瘤具有较低的增殖能力、约高出十倍的应激相关死亡尺度，以及比培养物大11至16倍的最大应激诱导错误分离增量。通过模拟处于不同恒定氧水平和错误分离状态组合下的细胞群体，我们发现，在支持群体生长的条件下，倍性随氧水平升高而增加。在细胞培养物和肿瘤中，平均倍性超过四倍体均与群体数量下降相关。总体而言，该框架预测了资源限制何时会促进染色体丢失，以及错误分离耐受性何时能够促成高倍性扩增，从而为检验不同资源环境中CIN扰动如何重塑倍性演化提供了可验证的预期。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.16.752131v1?rss=1

🏷️ 染色体不稳定性 全基因组加倍 倍体演化 资源限制 数学模型