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放射治疗（RT）耐药仍是临床面临的主要挑战，但目前尚缺乏能够指导精准放射增敏的生物标志物。我们此前证明，Rac1可通过诱导Abi-1-S323去磷酸化并增强非同源末端连接（NHEJ），促进胶质母细胞瘤（GBM）对RT产生耐药性。在本研究中，我们鉴定出Abi-1-S323是DNA修复状态的关键调控因子，也是决定人类肿瘤治疗疗效的重要因素。在临床上，Abi-1-S323磷酸化缺失与接受RT治疗的GBM患者不良预后相关。生物信息学分析显示，非小细胞肺癌（NSCLC）和头颈部癌（HNC）是RAC1扩增较为频繁的肿瘤类型之一，提示这些肿瘤可能具有增强的Rac1-Abi-1信号活性。Abi-1-S323磷酸化缺失同样预示接受RT治疗的HNC患者预后不良。与这些临床观察结果一致，在NSCLC和HNC模型中，高Rac1活性和低Abi-1-S323磷酸化水平均与增强的DNA双链断裂修复能力及放射抵抗相关；而通过遗传学或药理学方式抑制该信号通路，则会损害DNA修复，并在体外和体内增强肿瘤的放射敏感性。在机制层面，我们鉴定出CHK1是一种可在Abi-1的S323位点进行磷酸化的激酶，并由此界定了另一种依赖同源重组（HR）的修复状态。Rac1-Abi-1信号水平较高的肿瘤具有增强的NHEJ能力，并可通过抑制Rac1实现选择性放射增敏；而Rac1-Abi-1信号水平较低的肿瘤则表现出较高的CHK1活性，优先依赖HR，并可通过抑制CHK1实现选择性放射增敏。这些发现确立了Abi-1-S323作为界定具有不同治疗特征的DNA修复状态的生物标志物，并为精准放射增敏提供了理论框架。
放射治疗（RT）耐受仍是临床面临的重大挑战，但目前尚缺乏可指导精准放射增敏的生物标志物。我们此前证实，Rac1通过诱导Abi-1-S323去磷酸化并增强非同源末端连接（NHEJ），促进胶质母细胞瘤（GBM）的RT耐受。本研究发现，Abi-1-S323是DNA修复状态的关键调控因子，也是决定人类肿瘤治疗疗效的重要因素。在临床上，Abi-1-S323磷酸化缺失与接受RT治疗的GBM患者较差的临床结局相关。生物信息学分析显示，非小细胞肺癌（NSCLC）和头颈部癌（HNC）属于RAC1扩增较为常见的肿瘤类型，提示这些肿瘤可能具有增强的Rac1-Abi-1信号活性。Abi-1-S323磷酸化缺失同样预示接受RT治疗的HNC患者预后不良。与这些临床观察结果一致，在NSCLC和HNC模型中，Rac1高活性及Abi-1-S323低磷酸化均与增强的DNA双链断裂修复能力和放射耐受相关；而通过遗传学或药理学手段抑制该信号通路，则会损害DNA修复能力，并在体外和体内提高肿瘤的放射敏感性。机制研究显示，CHK1是催化Abi-1 S323位点磷酸化的激酶，并界定了一种依赖同源重组（HR）的替代性修复状态。Rac1-Abi-1信号活性较高的肿瘤具有增强的NHEJ能力，并可通过抑制Rac1选择性地实现放射增敏；而Rac1-Abi-1信号活性较低的肿瘤则表现出较高的CHK1活性，优先依赖HR，并可通过抑制CHK1选择性地实现放射增敏。这些发现确立了Abi-1-S323作为界定不同治疗反应的DNA修复状态的生物标志物，并为精准放射增敏提供了理论框架。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.11.750952v1?rss=1
🏷️ DNA修复 放射抵抗 Rac1-Abi-1信号通路 CHK1激酶 放射增敏 肿瘤生物标志物