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从头蛋白质设计已取得快速进展，但针对极性、暴露于溶剂的表位以及小型柔性配体设计结合蛋白仍然具有挑战性。这类水合表面和柔性分子（包括碳水化合物）能够提供的疏水接触较少，而当前方法偏好疏水接触，因此它们在很大程度上一直难以获得从头设计的结合蛋白。为应对这一挑战，我们在此提出用于结合蛋白设计的潜变量生成式搜索（latent generative search）方法，这是一种新型框架，利用推理时的奖励引导搜索来引导 Proteina-Complexa 生成模型。该模型对序列和结构进行共同设计——在连续潜空间中同时生成二者——从而省去了当前方法所依赖的逆折叠步骤。在通过多重噬菌体展示对超过一百万个设计进行筛选的实验中，潜变量生成式搜索产生的经验证结合蛋白数量超过了所测试的其他所有方法，其共同设计的序列也优于事后重设计。该方法针对多种治疗性受体、一种病毒附着蛋白以及细胞内信号传导靶标，均获得了高亲和力结合蛋白。此外，我们的方法还触及了此前尚未开发的生物学领域，生成了首批能够结合游离碳水化合物的从头设计蛋白，其中一种能够区分不同的血型抗原——这是一类极性且具有柔性的靶标，超出了当前设计方法的能力范围。
潜在生成式搜索解锁大规模从头设计未被开发的生物分子相互作用 | bioRxiv
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# 潜在生成式搜索解锁大规模从头设计未被开发的生物分子相互作用
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doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.12.751118
Kieran Didi 1 美国加利福尼亚州圣克拉拉市 NVIDIA 公司；英国牛津大学，牛津，英国； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Kieran Didi 的 ORCID 记录
Danny Reidenbach 2 美国加利福尼亚州圣克拉拉市 NVIDIA 公司； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Danny Reidenbach 的 ORCID 记录
Matthew Penner 3 英国剑桥大学，剑桥，英国； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者
Supriya Ravichandran 4 美国马萨诸塞州波士顿市 Manifold Bio 公司； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者
Marshall Case 4 美国马萨诸塞州波士顿市 Manifold Bio 公司； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者
Mike Nichols 4 美国马萨诸塞州波士顿市 Manifold Bio 公司； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者
Erik Swanson 4 美国马萨诸塞州波士顿市 Manifold Bio 公司； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者
Alex Reis 4 美国马萨诸塞州波士顿市 Manifold Bio 公司； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者
Maggie Prescott 4 美国马萨诸塞州波士顿市 Manifold Bio 公司； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者
Yue Qian 5 中国上海市，维亚生物科技（上海）有限公司； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Yue Qian 的 ORCID 记录
Dongming Qian 5 中国上海市，维亚生物科技（上海）有限公司； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Dongming Qian 的 ORCID 记录
Jingjing Yang 5 中国上海市，维亚生物科技（上海）有限公司； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Jingjing Yang 的 ORCID 记录
Weiji Li 5 中国上海市，维亚生物科技（上海）有限公司； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Weiji Li 的 ORCID 记录
Le Li 5 中国上海市，维亚生物科技（上海）有限公司； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Le Li 的 ORCID 记录
Daichi Shonai 6 美国北卡罗来纳州达勒姆市杜克大学； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Daichi Shonai 的 ORCID 记录
Sean Gay 6 美国北卡罗来纳州达勒姆市杜克大学； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Sean Gay 的 ORCID 记录
Bhoomika Basu Mallik 7 德国慕尼黑市慕尼黑大学； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Bhoomika Basu Mallik 的 ORCID 记录
Ho Yeung Chim 7 德国慕尼黑市慕尼黑大学； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者
Liurong Chen 7 德国慕尼黑市慕尼黑大学； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Liurong Chen 的 ORCID 记录
Miguel Atienza Juanatey 7 德国慕尼黑市慕尼黑大学； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者
Hubert Klein 7 德国慕尼黑市慕尼黑大学； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者
Dominic Rieger 8 德国莱比锡市莱比锡大学； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Dominic Rieger 的 ORCID 记录
Phillip Schlegel 8 德国莱比锡市莱比锡大学； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者
Anna U. Macintyre 9 英国伦敦市诺和诺德公司； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者
Maxim Secor 10 美国马萨诸塞州列克星敦市诺和诺德公司； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者
Daniele Granata 11 丹麦哥本哈根市诺和诺德公司； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者
Sooyoung Cha 12 韩国首尔市首尔国立大学； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者
Zhonglin Cao 2 美国加利福尼亚州圣克拉拉市 NVIDIA 公司； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Zhonglin Cao 的 ORCID 记录
Guoqing Zhou 2 美国加利福尼亚州圣克拉拉市 NVIDIA 公司； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Guoqing Zhou 的 ORCID 记录
Tomas Geffner 2 美国加利福尼亚州圣克拉拉市 NVIDIA 公司； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Tomas Geffner 的 ORCID 记录
Xi Chen 2 美国加利福尼亚州圣克拉拉市 NVIDIA 公司； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Xi Chen 的 ORCID 记录
Micha Livne 2 美国加利福尼亚州圣克拉拉市 NVIDIA 公司； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Micha Livne 的 ORCID 记录
Zuobai Zhang 2 美国加利福尼亚州圣克拉拉市 NVIDIA 公司； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Zuobai Zhang 的 ORCID 记录
Tianjing Zhang 2 美国加利福尼亚州圣克拉拉市 NVIDIA 公司； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Tianjing Zhang 的 ORCID 记录
Kyle Gion 2 美国加利福尼亚州圣克拉拉市 NVIDIA 公司； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Kyle Gion 的 ORCID 记录
Michael M. Bronstein 13 英国牛津市牛津大学；奥地利维也纳市 AITHYRA； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Michael M. Bronstein 的 ORCID 记录
Martin Steinegger 12 韩国首尔市首尔国立大学； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Martin Steinegger 的 ORCID 记录
Kristine Deibler 10 美国马萨诸塞州列克星敦市诺和诺德公司； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Kristine Deibler 的 ORCID 记录
Scott Soderling 6 美国北卡罗来纳州达勒姆市杜克大学； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Scott Soderling 的 ORCID 记录
Clara T. Schoeder 14 德国莱比锡市莱比锡大学；德国德累斯顿/莱比锡市可扩展数据分析与人工智能中心（ScaDS.AI）； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Clara T. Schoeder 的 ORCID 记录
Alena Khmelinskaia 7 德国慕尼黑市慕尼黑大学； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Alena Khmelinskaia 的 ORCID 记录
Florian Hollfelder 3 英国剑桥大学，剑桥，英国； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Florian Hollfelder 的 ORCID 记录
Christian Dallago 15 美国加利福尼亚州圣克拉拉市 NVIDIA 公司；美国北卡罗来纳州达勒姆市杜克大学； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Christian Dallago 的 ORCID 记录
Emine Kucukbenli 2 美国加利福尼亚州圣克拉拉市 NVIDIA 公司； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者
Arash Vahdat 2 美国加利福尼亚州圣克拉拉市 NVIDIA 公司； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Arash Vahdat 的 ORCID 记录
Pierce Ogden 4 美国马萨诸塞州波士顿市 Manifold Bio 公司； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者
Karsten Kreis 2 美国加利福尼亚州圣克拉拉市 NVIDIA 公司； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Karsten Kreis 的 ORCID 记录
通讯作者： kkreis{at}nvidia.com
摘要
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## 摘要
尽管从头蛋白质设计已取得快速进展，但针对极性、溶剂暴露表位以及小型柔性配体设计结合蛋白仍然具有挑战性。这类水合表面和柔性分子（包括糖类）能够提供的疏水接触较少，而当前方法偏好疏水接触，因此它们在很大程度上一直无法通过从头设计获得结合蛋白。为应对这一挑战，我们在此提出用于结合蛋白设计的潜在生成式搜索（latent generative search）方法。这是一种新型框架，可在推理阶段利用奖励引导搜索来调控 Proteina-Complexa 生成模型。该模型在连续潜在空间中共同生成序列和结构，即对二者进行协同设计，从而消除了当前方法所依赖的逆折叠步骤。在一项通过多重噬菌体展示筛选逾一百万个设计的研究中，潜在生成式搜索产生的经验证结合蛋白数量超过了所测试的其他所有方法，其协同设计序列的表现也优于事后重新设计。该方法针对多种治疗性受体、某种病毒附着蛋白以及细胞内信号传导靶标，均获得了高亲和力结合蛋白。此外，该方法还触及了此前尚未开发的生物学领域，生成了首批能够结合游离糖类的从头设计蛋白，其中一种蛋白能够区分不同血型抗原——这类极性、柔性靶标此前超出了现有设计方法的能力范围。
## 利益冲突声明
K.D.、D.R.、Z.C.、G.Z.、T.G.、X.C.、M.L.、Z.Z.、T.Z.、K.G.、C.D.、E.K.、A.V. 和 K.K. 现为或曾为 NVIDIA 公司员工。S.R.、M.C.、M.N.、E.S.、A.R.、M.Pr. 和 P.O. 为 Manifold Bio 公司员工。Y.Q.、D.Q.、J.Y.、W.L. 和 L.L. 为维亚生物科技公司的员工。A.U.M.、M.S.、D.G. 和 K.De. 为诺和诺德公司的员工。K.D.、D.R.、Z.C.、G.Z.、T.G.、Z.Z.、C.D.、E.K.、A.V. 和 K.K. 被列为美国专利申请公开文本第 2026/0212951 A1 号的发明人；K.D.、D.R.、Z.C.、G.Z.、T.G.、M.L.、Z.Z.、K.G.、C.D.、E.K.、A.V. 和 K.K. 被列为美国临时专利申请第 64/005,317 号的发明人；两项专利均转让给 NVIDIA 公司，且均与本文所述方法相关。M.St. 声明其在 Stylus Medicine 拥有外部利益关系。
## 脚注
https://github.com/NVIDIA-BioNeMo/Proteina-Complexa
https://research.nvidia.com/labs/genair/proteina-complexa
## 版权
本预印本的。
本文依据 CC-BY 4.0 国际许可协议公开。
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发布于 2026 年 9 月 18 日。
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Kieran Didi， Danny Reidenbach， Matthew Penner， Supriya Ravichandran， Marshall Case， Mike Nichols， Erik Swanson， Alex Reis， Maggie Prescott， Yue Qian， Dongming Qian， Jingjing Yang， Weiji Li， Le Li， Daichi Shonai， Sean Gay， Bhoomika Basu Mallik， Ho Yeung Chim， Liurong Chen， Miguel Atienza Juanatey， Hubert Klein， Dominic Rieger， Phillip Schlegel， Anna U. Macintyre， Maxim Secor， Daniele Granata， Sooyoung Cha， Zhonglin Cao， Guoqing Zhou， Tomas Geffner， Xi Chen， Micha Livne， Zuobai Zhang， Tianjing Zhang， Kyle Gion， Michael M. Bronstein， Martin Steinegger， Kristine Deibler， Scott Soderling， Clara T. Schoeder， Alena Khmelinskaia， Florian Hollfelder， Christian Dallago， Emine Kucukbenli， Arash Vahdat， Pierce Ogden， Karsten Kreis
bioRxiv 2026.09.12.751118； doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.12.751118
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Kieran Didi， Danny Reidenbach， Matthew Penner， Supriya Ravichandran， Marshall Case， Mike Nichols， Erik Swanson， Alex Reis， Maggie Prescott， Yue Qian， Dongming Qian， Jingjing Yang， Weiji Li， Le Li， Daichi Shonai， Sean Gay， Bhoomika Basu Mallik， Ho Yeung Chim， Liurong Chen， Miguel Atienza Juanatey， Hubert Klein， Dominic Rieger， Phillip Schlegel， Anna U. Macintyre， Maxim Secor， Daniele Granata， Sooyoung Cha， Zhonglin Cao， Guoqing Zhou， Tomas Geffner， Xi Chen， Micha Livne， Zuobai Zhang， Tianjing Zhang， Kyle Gion， Michael M. Bronstein， Martin Steinegger， Kristine Deibler， Scott Soderling， Clara T. Schoeder， Alena Khmelinskaia， Florian Hollfelder， Christian Dallago， Emine Kucukbenli， Arash Vahdat， Pierce Ogden， Karsten Kreis
bioRxiv 2026.09.12.751118； doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.12.751118
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.12.751118v1?rss=1
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