VAP家族系链蛋白在膜接触位点的选择性与动态性

为整合多样化的细胞功能并协调稳态，内质网（ER）通过称为膜接触位点（MCSs）的物理界面与所有其他细胞内区室进行通信。鉴于潜在的MCS配对具有极其多样性，ER如何在同时可供选择的结合伙伴之间进行区分，仍不清楚。为探究这一问题，我们对三个亲缘关系密切的VAP家族系链蛋白进行了比较性的内源性接触位点定位，发现每种蛋白均具有独特的FFAT基序选择性和MCS分布特征：VAPA定位于线粒体和反式高尔基体网络（TGN），VAPB定位于线粒体和过氧化物酶体，而MOSPD2定位于成熟内体、溶酶体和脂滴。与其MCS选择性谱相一致，联合耗竭VAPA和VAPB，而非MOSPD2，会导致线粒体完整性发生系统性崩溃；而单独沉默MOSPD2则足以破坏（内吞）溶酶体的组织结构和运输。出乎意料的是，VAPA和VAPB的同步丧失通过将内源性MOSPD2重新定向至正在崩解的线粒体网络，启动了内质网接触位点的重构。我们的研究界定了内质网接触位点形成的层级关系，并揭示了细胞为维护细胞器稳态及其相互通信而利用的补偿机制。

为整合多样化的细胞功能并协调稳态，内质网（ER）通过称为膜接触位点（MCS）的物理界面与所有其他细胞内区室进行交流。鉴于可能存在的MCS配对种类极其多样，ER如何在同时可获得的结合伙伴中进行区分，仍不清楚。为探究这一问题，我们对三种亲缘关系密切的VAP家族系链蛋白进行了比较性的内源性接触位点图谱分析，发现每种蛋白均具有独特的FFAT基序选择性和MCS分布特征：VAPA定位于线粒体和反式高尔基体网络（TGN），VAPB定位于线粒体和过氧化物酶体，而MOSPD2定位于成熟内体、溶酶体和脂滴。与其MCS选择性谱相一致，联合耗竭VAPA和VAPB，而非MOSPD2，会导致线粒体完整性发生系统性崩解；相反，仅沉默MOSPD2便足以破坏（内）溶酶体的组织结构及其运输。出乎意料的是，VAPA和VAPB同时缺失会通过将内源性MOSPD2重新导向正在崩解的线粒体网络，启动ER接触位点的重布线。我们的研究界定了ER接触位点形成的层级关系，并揭示了细胞为维护细胞器稳态及其相互通讯而利用的补偿机制。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.16.752049v1?rss=1

🏷️ 膜接触位点 VAP家族蛋白 内质网 细胞器稳态 FFAT基序选择性