构象开关调控液-液相分离在淀粉样蛋白纤维形成中的双重作用

生物分子凝聚体为储存和组织蛋白质提供了动态环境，然而，决定凝聚作用促进还是抑制不可逆蛋白质聚集的基本原理仍不清楚。在此，我们表明，受体相互作用蛋白激酶3（RIPK3）的RHIM结构域会根据其构象状态，沿着不同的自组装途径形成凝聚体或淀粉样蛋白纤维。我们发现，以折叠态为主的蛋白质发生液-液相分离（LLPS），形成可逆凝聚体，并在动力学上抑制纤维形成。相反，部分解折叠会促进直接纤维化，从而绕过LLPS；而通过提高离子强度或加入分子拥挤剂诱导凝聚体形成，则会延缓淀粉样蛋白的形成。与此相反，当蛋白质主要处于未折叠状态时，LLPS可通过由凝聚体界面介导的成核作用加速纤维化。这些发现确立了蛋白质构象是决定凝聚体抑制还是促进淀粉样蛋白组装的关键因素，揭示了相分离在调控功能性淀粉样蛋白形成中的双重作用，并为联系凝聚体动态与细胞功能提供了一个理论框架。

生物分子凝聚体为储存和组织蛋白质提供了动态环境，然而，决定凝聚作用促进还是抑制不可逆蛋白质聚集的基本原理仍不明确。在本研究中，我们发现，受体相互作用蛋白激酶3（RIPK3）的RHIM结构域会根据其构象状态，沿不同的自组装途径形成凝聚体或淀粉样蛋白纤维。我们发现，以折叠态为主的蛋白质发生液-液相分离（LLPS），形成可逆性凝聚体，并在动力学上抑制纤维形成。相比之下，部分解折叠会促进直接纤维化，从而绕过液-液相分离；而通过提高离子强度或加入分子拥挤剂诱导凝聚体形成，则会延迟淀粉样蛋白的形成。与此相反，当蛋白质主要处于解折叠态时，液-液相分离会通过由凝聚体界面介导的成核作用加速纤维化。这些发现确立了蛋白质构象是决定凝聚体抑制还是促进淀粉样组装的关键因素，揭示了相分离在调控功能性淀粉样蛋白形成中的双重作用，并为将凝聚体动态与细胞功能联系起来提供了理论框架。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.12.751119v1?rss=1

🏷️ 液-液相分离 淀粉样蛋白纤维化 蛋白质构象 生物分子凝聚体 蛋白质自组装