STING激活与saRNA递送的时空调控解耦了体液免疫和细胞免疫

自扩增型mRNA（saRNA）疫苗制剂将抗原表达的部位和时序与RNA负载及载体所诱导的先天免疫刺激相联系。我们提出假设：在不限制saRNA表达的情况下，将聚合物STING激动剂前药（polySTING）靶向抗原呈递细胞（APCs），并使其递送独立于saRNA递送，可调节疫苗免疫应答。通过改变STING信号相对于由肌肉限制性（聚合物复合物，PP）和淋巴结引流型（脂质纳米颗粒，LNP）saRNA制剂递送的saRNA在时间和空间上的关系，我们研究了I型干扰素（IFN-I）与抗原表达的时空共定位如何影响先天性及适应性疫苗免疫应答。联合给予PP与polySTING会因早期淋巴结IFN-I信号与随后到达的抗原在时序上不匹配，而降低抗原特异性适应性1型免疫应答；延迟polySTING的递送时机则可逆转这一效应。相反，使早期LNP saRNA递送与淋巴结中的polySTING诱导的IFN-I信号同步，可增强saRNA诱导的1型T细胞应答，而不影响体液免疫；这种同步重新定向了抗原内在的免疫偏向，并增强了对肺部鲍曼不动杆菌攻击的保护作用。总体而言，这些发现界定了saRNA疫苗制剂特异性的先天免疫应答，并确立了以APCs为靶点的佐剂作为调节saRNA疫苗免疫原性的策略。

自扩增型 mRNA（saRNA）疫苗制剂通过 RNA 货物和载体共同诱导的先天免疫刺激，将抗原表达的部位与时序联系起来。我们提出假设：在不限制 saRNA 表达的情况下，将聚合物 STING 激动剂前药（polySTING）靶向抗原呈递细胞（APC），并使其独立于 saRNA 递送，可调控疫苗免疫应答。通过改变 STING 信号相对于由肌肉局限性递送的（聚合物复合物，PP）和淋巴结引流型（脂质纳米颗粒，LNP）saRNA 制剂所递送 saRNA 的发生时间与部位，我们研究了 I 型干扰素（IFN-I）与抗原表达在时空上的共定位如何影响先天性和适应性疫苗免疫应答。PP 与 polySTING 联合给药会使早期淋巴结 IFN-I 与随后到达的抗原在时序上错配，从而降低抗原特异性适应性 1 型免疫应答；延迟 polySTING 的递送时间则可逆转这一效应。相反，使早期 LNP-saRNA 递送与淋巴结中的 polySTING 诱导的 IFN-I 实现同步，可增强 saRNA 诱导的 1 型 T 细胞应答，同时不影响体液免疫；这一过程重新定向了抗原内在的免疫偏向，并增强了对肺部鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumannii）攻击的保护作用。总体而言，这些发现界定了 saRNA 疫苗中具有制剂特异性的先天免疫应答，并确立了将佐剂靶向 APC 作为调控 saRNA 疫苗免疫原性的一种策略。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.11.751026v1?rss=1

🏷️ 自扩增型mRNA疫苗 STING激动剂 时空免疫调控 抗原呈递细胞 体液免疫与细胞免疫