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基于结构的药物发现是理性设计新型小分子治疗药物的广泛应用范式。然而，结构信息所带来的优势在机器学习领域尚未得到广泛应用；在分子性质或结合亲和力预测中，仅使用配体信息的“二维”（2D）模型仍是业界标准。用于结合亲和力预测的基于结构的“三维”（3D）机器学习模型理论上具有明显优势，但迄今尚未超越现有的2D模型。在本研究中，我们通过比较在多个预测任务中具有不同物理先验的模型架构，证明了基于物理的先验知识能够提升基于结构模型的预测性能。我们提出了神经网络模块化训练与评估（Modular Training and Evaluation of Neural Networks，mtenn）软件包，将亲和力预测分解为两个独立步骤：首先将结构嵌入为学习得到的表征，其次将这些表征组合起来，预测结合亲和力。我们考察了E(3)不变架构和E(3)等变架构，以确定编码旋转—平移归纳偏置的重要性，同时还比较了不同的学习表征组合方法。通过首先利用通用的PDBBind数据集优化模型构建的多个方面，我们得以提升基于结构模型的性能和数据效率。在随后针对COVID Moonshot小分子药物发现数据集进行训练和评估时，经过调优的模型表现达到了业界标准的仅配体模型的水平。我们的分解式模型框架表明，编码某些物理先验能够提升模型性能，而等变性等更复杂的偏置所带来的收益则较为有限。此外，基于结构的模型对未见过的靶点具有更好的泛化能力，并表现出更高的训练效率。总体而言，这些结果强调，基于结构的模型能够受益于其整合物理信息约束的能力，为模型架构的发展提供了有前景的方向。这些结果还表明，此类模型的优势可能体现在专门针对泛化能力设计的任务中，从而为其在药物发现早期阶段的应用提供指导。
基于结构的药物发现是理性设计新型小分子治疗药物的一种广泛应用范式。然而，结构信息所带来的优势在机器学习领域尚未得到广泛利用；在分子性质或结合亲和力预测中，仅使用配体信息的“二维”（2D）模型仍是行业标准。用于结合亲和力预测的基于结构的“三维”（3D）机器学习模型有望展现出明显优势，但迄今尚未超越现有的2D模型。在本研究中，我们通过比较在多个预测任务上具有不同物理先验的模型架构，证明了基于物理的先验知识能够提升基于结构模型的预测性能。我们提出了模块化神经网络训练与评估（Modular Training and Evaluation of Neural Networks，mtenn）软件包，将亲和力预测分解为两个独立步骤：首先将结构嵌入为学习得到的表征，然后将这些表征组合起来预测结合亲和力。我们同时考察了E(3)不变架构和E(3)等变架构，以确定编码旋转—平移归纳偏置的重要性，并比较了不同的学习表征组合方法。通过首先利用通用的PDBBind数据集优化模型构建的多个方面，我们提升了基于结构模型的性能和数据效率。随后，在COVID Moonshot小分子药物发现数据集上进行训练与评估时，我们调优后的模型表现与行业标准的仅使用配体信息的模型相当。我们的分解式模型框架表明，编码某些物理先验能够提升模型性能，而等变性等更为复杂的偏置所带来的益处则较为有限。此外，基于结构的模型能够更好地泛化至未见过的靶标，并展现出更高的训练效率。总体而言，这些结果强调，基于结构的模型受益于其整合物理信息约束的能力，为模型架构的发展提供了有前景的方向。这些结果还表明，这类模型的优势可能体现在专门面向泛化能力的任务中，从而为其在药物发现早期阶段的应用提供了指导。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.11.750982v1?rss=1
🏷️ 结构基础药物发现 结合亲和力预测 三维分子建模 物理先验 等变神经网络