- 1次围观
儿茶酚胺能性多形性室性心动过速（catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia，CPVT）是一种遗传性心律失常综合征，其特征是在无明显结构性心脏病的情况下，由应激或儿茶酚胺诱发室性心律失常。RYR2和CASQ2基因突变占遗传学确诊病例的大多数，此外，编码钙调蛋白的三个基因（CALM1-3）中的致病变异也与CPVT相关。由于三个CALM基因均编码相同的钙调蛋白，因此，致病性钙调蛋白变异预计仅表达于细胞总钙调蛋白的一小部分，这引发了一个问题：如此有限的丰度是否足以在体内产生致心律失常表型。我们构建了一种杂合小鼠模型，在Calm1中携带人类疾病相关的N54I等效突变N54I。突变型钙调蛋白占心脏总钙调蛋白的13.7%，与其来源于六个Calm等位基因中的一个相一致。在基础状态下，N54I/+小鼠的生长、存活、心脏形态以及体表心电图参数均正常。然而，从N54I/+小鼠分离的心肌细胞表现出RyR2介导的自发性钙释放速率增加。在应用异丙肾上腺素和咖啡因进行儿茶酚胺能刺激后，与野生型同窝小鼠相比，N54I/+小鼠出现了显著更多的室性期前收缩和心律失常。在清醒小鼠中进行运动刺激同样诱发了室性异位搏动和室性心动过速。此外，N54I/+小鼠还表现出心房及窦房结电活动异常，包括房性期前收缩、异位P波、房室传导减慢以及逐搏变异性增加。这些发现表明，单个Calm1等位基因表达N54I钙调蛋白变异，足以在体内产生CPVT表型。该模型提供了将人类疾病相关钙调蛋白变异与心律失常发生联系起来的实验证据，并证明了突变型钙调蛋白在心脏中的功能优势性。
儿茶酚胺能性多形性室性心动过速（catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia，CPVT）是一种遗传性心律失常综合征，其特征是在无明显结构性心脏病的情况下，由应激或儿茶酚胺诱发室性心律失常。RYR2和CASQ2基因突变占遗传学明确病例的大多数，此外，编码钙调蛋白的三个基因（CALM1-3）中的致病性变异也与CPVT相关。由于三个CALM基因均编码相同的钙调蛋白，致病性钙调蛋白变异预计仅表达于细胞总钙调蛋白的一小部分，因此，这种有限的表达量是否足以在体内产生致心律失常表型，仍有待明确。我们构建了一种杂合小鼠模型，在Calm1中携带人类疾病相关的N54I等效突变N54I。突变型钙调蛋白占心脏总钙调蛋白的13.7%，与其来源于六个Calm等位基因中的一个相一致。在基础状态下，N54I/+小鼠的生长、存活率、心脏形态及体表心电图参数均正常。然而，从N54I/+小鼠分离的心肌细胞表现出RyR2介导的自发性钙释放速率增加。在异丙肾上腺素和咖啡因诱导的儿茶酚胺能刺激后，N54I/+小鼠出现室性期前收缩和心律失常的频率显著高于野生型同窝小鼠。对清醒小鼠进行运动负荷同样可诱发室性异位搏动和室性心动过速。此外，N54I/+小鼠还表现出心房及窦房结电活动异常，包括房性期前收缩、异位P波、房室传导减慢以及逐搏变异性增加。这些研究结果表明，单个Calm1等位基因表达N54I钙调蛋白变异体，已足以在体内产生CPVT表型。该模型为人类疾病相关钙调蛋白变异与心律失常发生之间的联系提供了实验证据，并证明了突变型钙调蛋白在心脏中的功能显性作用。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.12.751164v1?rss=1
🏷️ 钙调蛋白N54I突变 儿茶酚胺依赖性多形性室性心动过速 遗传性心律失常 小鼠疾病模型 心肌细胞钙稳态 RyR2介导钙释放