叶酸多聚谷氨酰化触发MAP2K5信号通路，诱导脂肪细胞脂质分解代谢

脂肪细胞信号传导可适应性地响应宏量营养素，但必需微量营养素如何影响脂质稳态仍知之甚少。在本研究中，我们证明，叶酸多聚谷氨酰化——即将谷氨酸残基依次连接至叶酸上的过程——是一种调控代谢信号传导的动态生化过程。利用我们的叶酸代谢组学平台，我们发现，多聚谷氨酸化叶酸在健康脂肪组织中蓄积，但在小鼠和人类的肥胖状态下均发生耗竭，而这一变化与循环叶酸水平无关。在脂肪细胞中遗传性敲除多聚谷氨酸化酶叶酸多聚谷氨酸合成酶（Fpgs），会抑制脂质分解代谢，从而诱导细胞自主性的脂质蓄积；这一过程独立于经典脂肪生成过程或下游一碳代谢通量。靶标结合蛋白质组学鉴定出单谷氨酸化叶酸是一种与Map2k5相互作用的分子，可抑制Map2k5活性；而由Fpgs介导的叶酸多聚谷氨酸化则充当一种化学开关，破坏这种相互作用并促进脂解。在体内，全身性抑制Map2k5或通过遗传学手段靶向脂肪组织耗竭Fpgs，均可在不存在膳食致肥胖诱因的情况下增加体脂量。此外，单细胞和单核转录组学分析确立了Fpgs–Map2k5通路是小鼠和人类脂肪组织的核心转录特征。这些发现揭示了叶酸调控脂肪细胞脂质稳态的一种非经典信号传导作用。

脂肪细胞信号传导会适应性地响应大量营养素，但必需微量营养素如何影响脂质稳态仍知之甚少。在此，我们证明，叶酸多聚谷氨酰化——即将谷氨酸残基依次连接至叶酸上的过程——是一种调控代谢信号传导的动态生化过程。利用我们的叶酸代谢组学平台，我们发现，多聚谷氨酰化叶酸在健康脂肪组织中蓄积，但在小鼠和人类的肥胖状态下均出现耗竭，而这一变化与循环叶酸水平无关。在脂肪细胞中遗传性敲除多聚谷氨酰化酶叶酸多聚谷氨酸合成酶（folylpolyglutamate synthase，Fpgs）会抑制脂质分解代谢，从而诱导细胞自主性脂质蓄积；该过程独立于经典脂肪生成过程或下游一碳代谢通量。靶标结合蛋白质组学鉴定出单谷氨酰化叶酸是一种与Map2k5相互作用的分子，可抑制Map2k5活性；而由Fpgs介导的叶酸多聚谷氨酰化则充当一种化学开关，破坏这种相互作用并促进脂解。在体内，全身性抑制Map2k5或靶向脂肪组织遗传性耗竭Fpgs，均可在不存在膳食致肥胖因素的情况下增加体脂量。此外，单细胞和单核转录组学分析确立了Fpgs–Map2k5通路是小鼠和人类脂肪组织的核心转录特征。这些发现揭示了叶酸一种调控脂肪细胞脂质稳态的非经典信号传导作用。

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🏷️ 叶酸多聚谷氨酰化 MAP2K5信号通路 脂肪细胞脂解 脂质稳态 脂肪组织代谢