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小鼠疗效模型为结核病治疗方案推进至人体临床试验提供了依据。近期一项人体Ⅱ期临床试验因研究方案（4个月的PaBQU或DBQU）未达到《目标治疗方案特征》（Target Regimen Profile）所规定的缩短疗程标准（≤3个月）而提前终止。我们探讨了导致该试验提前终止的因素是否可能包括病灶效应局限性，即在复杂肺部病灶的干酪样物中起效缓慢或效应减弱。我们开展了一项转化研究，将易于治疗、缺乏复杂病灶的BALB/c小鼠，与难以治疗、可形成类似人类复杂病灶的C3HeB/FeJ小鼠进行比较。我们评估了传统及新型药效学指标（菌落形成单位和RS比值）、复发结局以及离体干酪样物中的药代动力学。与BALB/c小鼠相比，PaBQU和DBQU在C3HeB/FeJ小鼠中诱导杀菌活性、产生RS比值相关活性及预防复发的速度均较慢。参照方案BPaMZ的病灶效应局限性低于PaBQU和DBQU。与BPaMZ相比，预计PaBQU中达到干酪样物靶暴露的药物数量更少，尤其是在治疗早期，这是由于贝达喹啉在干酪样物中的蓄积较为缓慢。在本研究中，我们展示了多模态药代动力学—药效学分析的应用，通过比较难治的C3HeB/FeJ小鼠模型与易治的BALB/c小鼠模型中的方案活性，识别出PaBQU和DBQU的病灶效应局限性。仍需对更多具有多样性的治疗方案开展系统性研究，以确定临床前病灶效应局限性作为预测临床疗程缩短活性的手段所具有的价值。
PaBQU和DBQU方案的全面临床前再评价揭示了其在难治性结核病中的病灶局限性｜bioRxiv
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# PaBQU和DBQU方案的全面临床前再评价揭示了其在难治性结核病中的病灶局限性
Nicholas D. Walter，Lisa M. Massoudi，Allison A. Bauman，Noalani D. Benedict，Nathan Peroutka-Bigus，Michelle E. Ramey，Reem Al Mubarak，Samantha Pauly，Firat Kaya，Linda Chaba，Matthew D. Zimmerman，Debra Flood，David Hermann，Khisimusi Mdluli，David Holtzman，Radojka Savic，Jansy P. Sarathy，Gregory T. Robertson
DOI： https://doi.org/10.64898/2026.09.15.751879
Nicholas D. Walter¹ 1 科罗拉多大学安舒茨医学校区； 在Google Scholar中查找该作者 在PubMed中查找该作者 在本网站中搜索该作者
Lisa M. Massoudi² 2 科罗拉多州立大学； 在Google Scholar中查找该作者 在PubMed中查找该作者 在本网站中搜索该作者
Allison A. Bauman² 2 科罗拉多州立大学； 在Google Scholar中查找该作者 在PubMed中查找该作者 在本网站中搜索该作者
Noalani D. Benedict² 2 科罗拉多州立大学； 在Google Scholar中查找该作者 在PubMed中查找该作者 在本网站中搜索该作者
Nathan Peroutka-Bigus² 2 科罗拉多州立大学； 在Google Scholar中查找该作者 在PubMed中查找该作者 在本网站中搜索该作者
Michelle E. Ramey² 2 科罗拉多州立大学； 在Google Scholar中查找该作者 在PubMed中查找该作者 在本网站中搜索该作者
Reem Al Mubarak¹ 1 科罗拉多大学安舒茨医学校区； 在Google Scholar中查找该作者 在PubMed中查找该作者 在本网站中搜索该作者
Samantha Pauly¹ 1 科罗拉多大学安舒茨医学校区； 在Google Scholar中查找该作者 在PubMed中查找该作者 在本网站中搜索该作者
Firat Kaya³ 3 Hackensack Meridian Health； 在Google Scholar中查找该作者 在PubMed中查找该作者 在本网站中搜索该作者
Linda Chaba⁴ 4 加利福尼亚大学旧金山分校，旧金山； 在Google Scholar中查找该作者 在PubMed中查找该作者 在本网站中搜索该作者
Matthew D. Zimmerman³ 3 Hackensack Meridian Health； 在Google Scholar中查找该作者 在PubMed中查找该作者 在本网站中搜索该作者
Debra Flood⁵ 5 盖茨基金会； 在Google Scholar中查找该作者 在PubMed中查找该作者 在本网站中搜索该作者
David Hermann⁵ 5 盖茨基金会； 在Google Scholar中查找该作者 在PubMed中查找该作者 在本网站中搜索该作者
Khisimusi Mdluli⁶ 6 盖茨医学研究所 在Google Scholar中查找该作者 在PubMed中查找该作者 在本网站中搜索该作者
David Holtzman⁶ 6 盖茨医学研究所 在Google Scholar中查找该作者 在PubMed中查找该作者 在本网站中搜索该作者
Radojka Savic⁴ 4 加利福尼亚大学旧金山分校，旧金山； 在Google Scholar中查找该作者 在PubMed中查找该作者 在本网站中搜索该作者
Jansy P. Sarathy³ 3 Hackensack Meridian Health； 在Google Scholar中查找该作者 在PubMed中查找该作者 在本网站中搜索该作者
Gregory T. Robertson² 2 科罗拉多州立大学； 在Google Scholar中查找该作者 在PubMed中查找该作者 在本网站中搜索该作者
通讯作者： gregory.robertson{at}colostate.edu
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## 摘要
小鼠疗效模型为结核病治疗方案推进至人体临床试验提供了依据。近期一项人体Ⅱ期临床试验因研究方案（为期4个月的PaBQU或DBQU）未达到《目标治疗方案特征》（Target Regimen Profile）所规定的缩短疗程标准（≤3个月）而提前终止。我们探讨了导致该试验提前终止的一个潜在因素，即病灶局限性；其含义是，在复杂肺部病灶的干酪样物质中，药物疗效起始缓慢或减弱。我们开展了一项转化研究，将缺乏复杂病灶、易于治疗的BALB/c小鼠，与可形成类似人类复杂病灶、难以治疗的C3HeB/FeJ小鼠进行了比较。我们评估了传统和新型药效学指标（菌落形成单位和RS比值）、复发结局以及离体干酪样物质药代动力学。与BALB/c小鼠相比，PaBQU和DBQU在C3HeB/FeJ小鼠中诱导杀菌活性、产生RS比值活性以及预防复发的速度均较慢。参照方案BPaMZ的病灶局限性低于PaBQU和DBQU。与BPaMZ相比，预计PaBQU中能够在干酪样物质中达到目标暴露的药物数量较少，尤其是在治疗早期，这是由于贝达喹啉在干酪样物质中的蓄积速度较慢所致。本研究展示了多模式药代动力学—药效学分析的应用，通过比较难治性C3HeB/FeJ小鼠模型与易治性BALB/c小鼠模型中的方案活性，识别出PaBQU和DBQU的病灶局限性。仍需对其他多样化方案进行系统性研究，以确定临床前病灶局限性在预测临床缩短疗程活性方面的价值。
## 利益冲突声明
## 资助信息声明
盖茨基金会， https://ror.org/0456r8d26，INV-009105
## 版权
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本预印本依据CC-BY 4.0国际许可协议提供。
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发布于2026年9月17日。
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Nicholas D. Walter，Lisa M. Massoudi，Allison A. Bauman，Noalani D. Benedict，Nathan Peroutka-Bigus，Michelle E. Ramey，Reem Al Mubarak，Samantha Pauly，Firat Kaya，Linda Chaba，Matthew D. Zimmerman，Debra Flood，David Hermann，Khisimusi Mdluli，David Holtzman，Radojka Savic，Jansy P. Sarathy，Gregory T. Robertson
bioRxiv 2026.09.15.751879； DOI： https://doi.org/10.64898/2026.09.15.751879
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Nicholas D. Walter，Lisa M. Massoudi，Allison A. Bauman，Noalani D. Benedict，Nathan Peroutka-Bigus，Michelle E. Ramey，Reem Al Mubarak，Samantha Pauly，Firat Kaya，Linda Chaba，Matthew D. Zimmerman，Debra Flood，David Hermann，Khisimusi Mdluli，David Holtzman，Radojka Savic，Jansy P. Sarathy，Gregory T. Robertson
bioRxiv 2026.09.15.751879； DOI： https://doi.org/10.64898/2026.09.15.751879
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.15.751879v1?rss=1
🏷️ 结核病治疗方案 病灶相关毒性 药代动力学—药效学分析 干酪样物 小鼠疗效模型