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性别差异是许多神经发育障碍的显著特征，尤其是在自闭症中，男性的诊断人数约为女性的三倍。尽管已有研究表明表观遗传失调与自闭症有关，但与自闭症相关的表观遗传差异在不同性别和神经细胞类型之间的变化程度仍知之甚少。我们采用荧光激活细胞核分选（fluorescence-activated nuclei sorting，FANS）技术，从24名自闭症供者（70.8%为男性）和23名非自闭症供者（69.6%为男性）的死后前额叶皮质组织中分离出富集神经元（NeuN+）、富集少突胶质细胞（SOX10+）、富集小胶质细胞（IRF8+）以及富集星形胶质细胞（NeuN−/SOX10−/IRF8−）的细胞核，并开展了具有细胞类型分辨率的DNA甲基化全表观基因组关联研究（EWAS）。我们鉴定出具有细胞类型特异性的自闭症相关差异甲基化位点（DMPs），其中小胶质细胞包含的相关位点数量最多。对性别与诊断之间的交互作用进行建模后，我们发现了一个显著的女性特异性特征，该特征主要集中于小胶质细胞的X染色体上。在这些性别与自闭症交互作用相关的DMPs中，大多数位点上，自闭症女性的DNA甲基化水平低于女性对照，这与X染色体失活（XCI）谱发生改变相一致。在整个X染色体范围内，女性的自闭症相关DNA甲基化差异显著大于男性；此外，位于通常受XCI调控的基因上的位点，其差异大于位于逃逸XCI基因上的位点。综上，这些数据进一步支持小胶质细胞在自闭症中的重要作用，并提示X染色体剂量调控异常可能参与自闭症中具有性别依赖性的分子机制。
皮层中细胞类型分辨的 DNA 甲基化分析揭示了自闭症中女性特异性的 X 染色体差异 | bioRxiv
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# 皮层中细胞类型分辨的 DNA 甲基化分析揭示了自闭症中女性特异性的 X 染色体差异
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Alice Franklin， Jonathan P Davies， Barry Chioza， Joe Burrage， Emma M Walker， Rosemary Bamford， Ann C Babtie， Georgina E.T. Blake， APEX 联盟， Simon Baron-Cohen， Emma L Dempster， Eilis Hannon， Jonathan Mill
doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.16.749446
Alice Franklin¹ ¹埃克塞特大学；
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Jonathan P Davies¹ ¹埃克塞特大学；
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Barry Chioza¹ ¹埃克塞特大学；
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Joe Burrage¹ ¹埃克塞特大学；
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Emma M Walker¹ ¹埃克塞特大学；
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Rosemary Bamford¹ ¹埃克塞特大学；
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Ann C Babtie¹ ¹埃克塞特大学；
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Georgina E.T. Blake¹ ¹埃克塞特大学；
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Simon Baron-Cohen² ²剑桥大学
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Emma L Dempster¹ ¹埃克塞特大学；
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Eilis Hannon¹ ¹埃克塞特大学；
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Jonathan Mill¹ ¹埃克塞特大学；
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通讯作者： j.mill{at}exeter.ac.uk
## 摘要
性别差异是许多神经发育障碍的显著特征，尤其是在自闭症中；在自闭症诊断者中，男性与女性的比例约为 3∶1。尽管已有研究表明表观遗传失调与自闭症有关，但自闭症相关的表观遗传差异在多大程度上随性别和神经细胞类型而变化，目前仍知之甚少。我们采用荧光激活细胞核分选（fluorescence-activated nuclei sorting，FANS）技术，从 24 名自闭症供者（70.8% 为男性）和 23 名非自闭症供者（69.6% 为男性）的死后前额叶皮层组织中分离出富集神经元的（NeuN⁺）、富集少突胶质细胞的（SOX10⁺）、富集小胶质细胞的（IRF8⁺）以及富集星形胶质细胞的（NeuN⁻/SOX10⁻/IRF8⁻）细胞核，并开展了细胞类型分辨的 DNA 甲基化全表观基因组关联研究（EWAS）。我们鉴定出具有细胞类型特异性的自闭症相关差异甲基化位点（DMPs），其中小胶质细胞含有数量最多的相关位点。对性别与诊断之间的交互作用进行建模后，我们发现了一个显著的女性特异性特征，该特征主要集中于小胶质细胞的 X 染色体。在这些性别与自闭症交互作用相关的 DMPs 中，大多数位点上自闭症女性的 DNA 甲基化水平低于对照女性，这与 X 染色体失活（XCI）谱发生改变的情况一致。在整个 X 染色体范围内，女性的自闭症相关 DNA 甲基化差异显著大于男性；此外，通常受 XCI 调控的基因注释位点，其差异大于注释于逃逸 XCI 基因的位点。综上，这些数据进一步支持小胶质细胞在自闭症中的重要性，并提示 X 染色体剂量调控的改变可能参与自闭症中依赖性别的分子机制。
## 利益冲突声明
## 脚注
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSE346075
## 基金资助信息
已声明
Simons 基金会 573312 809383
医学研究委员会 医学研究委员会临床基础设施资助 MR/M008924/1
## 版权
本预印本的。
本预印本依据 CC-BY 4.0 国际许可协议公开发布。
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发布于 2026 年 9 月 17 日。
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皮层中细胞类型分辨的 DNA 甲基化分析揭示了自闭症中女性特异性的 X 染色体差异
Alice Franklin， Jonathan P Davies， Barry Chioza， Joe Burrage， Emma M Walker， Rosemary Bamford， Ann C Babtie， Georgina E.T. Blake， APEX 联盟， Simon Baron-Cohen， Emma L Dempster， Eilis Hannon， Jonathan Mill
bioRxiv 2026.09.16.749446； doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.16.749446
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皮层中细胞类型分辨的 DNA 甲基化分析揭示了自闭症中女性特异性的 X 染色体差异
Alice Franklin， Jonathan P Davies， Barry Chioza， Joe Burrage， Emma M Walker， Rosemary Bamford， Ann C Babtie， Georgina E.T. Blake， APEX 联盟， Simon Baron-Cohen， Emma L Dempster， Eilis Hannon， Jonathan Mill
bioRxiv 2026.09.16.749446； doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.16.749446
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.16.749446v1?rss=1
🏷️ DNA甲基化 自闭症谱系障碍 X染色体失活 小胶质细胞 细胞类型特异性 表观遗传学