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多西他赛是晚期前列腺癌的重要治疗选择，但获得性耐药的产生显著限制了其临床疗效。尽管已有多种机制被认为参与多西他赛耐药，但协调这些表型的上游调控通路仍未得到充分阐明。在本研究中，我们探讨了富含丝氨酸/精氨酸蛋白激酶1（serine/arginine-rich protein kinase 1，SRPK1）在前列腺癌获得性多西他赛耐药中的作用。SRPK1是前体mRNA剪接的关键调控因子。多西他赛耐药的PC3细胞在蛋白质和RNA水平均表现出SRPK1表达升高。遗传学敲低或药理学抑制SRPK1可显著恢复细胞对多西他赛的敏感性，而在亲本PC3细胞中异位表达SRPK1则增强了耐药性。从机制上看，抑制SRPK1降低了βIII-微管蛋白的表达，并恢复了多西他赛诱导的微管成束。SRPK1抑制还增加了耐药细胞的凋亡，并伴随caspase-8、caspase-9和PARP裂解增加。与此同时，SRPK1抑制恢复了E-钙黏蛋白的表达，并减弱了耐药细胞增强的迁移表型。在信号转导和RNA加工层面，多西他赛耐药细胞表现出EGFR表达升高以及SRPK1底物SRSF1磷酸化水平升高。敲低SRSF1可部分恢复细胞对多西他赛的敏感性，支持EGFR-SRPK1-SRSF1通路参与耐药形成。值得注意的是，抑制SRPK1或敲低SRSF1可改变凋亡相关基因和微管相关基因的剪接模式，增加促凋亡的Bcl-xS和MCL-1S异构体，并使tau剪接从4R向3R偏移。综上，这些发现表明，SRPK1是前列腺癌多西他赛耐药多种表型和分子特征的核心调控因子。因此，靶向SRPK1依赖性剪接可能成为使耐药性前列腺癌细胞重新对多西他赛敏感的一种策略。
多西他赛是晚期前列腺癌的重要治疗选择，但获得性耐药的形成显著限制了其临床疗效。尽管已有多种机制被证实参与多西他赛耐药，但协调这些表型的上游调控通路仍未得到充分阐明。在本研究中，我们探讨了富含丝氨酸/精氨酸蛋白激酶1（serine/arginine-rich protein kinase 1，SRPK1）——一种前体mRNA剪接的关键调控因子——在前列腺癌获得性多西他赛耐药中的作用。多西他赛耐药的PC3细胞在蛋白质和RNA水平均表现出SRPK1表达升高。遗传学耗竭或药理学抑制SRPK1可显著恢复细胞对多西他赛的敏感性，而在亲本PC3细胞中异位表达SRPK1则增强耐药性。机制上，抑制SRPK1可降低βIII-微管蛋白的表达，并恢复多西他赛诱导的微管束形成。抑制SRPK1还可增加耐药细胞的凋亡，并伴随caspase-8、caspase-9和PARP裂解增加。与此同时，抑制SRPK1可恢复E-cadherin的表达，并减弱耐药细胞增强的迁移表型。在信号传导和RNA加工层面，多西他赛耐药细胞表现出EGFR表达升高以及SRPK1底物SRSF1磷酸化水平升高。耗竭SRSF1可部分恢复细胞对多西他赛的敏感性，支持EGFR-SRPK1-SRSF1通路参与耐药形成。值得注意的是，抑制SRPK1或耗竭SRSF1可改变凋亡相关基因和微管相关基因的剪接模式，增加促凋亡的Bcl-xS和MCL-1S异构体，并使tau的剪接偏向3R型，同时减少4R型。综上，这些研究结果表明，SRPK1是前列腺癌多西他赛耐药多种表型和分子特征的核心调控因子。因此，靶向SRPK1依赖性剪接可能成为使耐药性前列腺癌细胞重新对多西他赛敏感的一种策略。
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.16.751805v1?rss=1
🏷️ 前列腺癌 多西他赛耐药 SRPK1激酶 前体mRNA剪接 EGFR-SRPK1-SRSF1通路 靶向治疗