并行的精氨酸/N-degron识别系统调控辅酶A生物合成

辅酶A（CoA）是一种 essential 的代谢辅因子，其生物合成受泛酸激酶（PANKs）调控；泛酸激酶是CoA合成中的限速酶。尽管CoA的生成受到广泛调控，但PANK的丰度是否受选择性蛋白降解控制仍是未知的。在本研究中，我们鉴定出PANK1β和PANK3是Arg/N-降解子通路的底物。两种机制不同的E3连接酶系统——UBR4-KCMF1和MKLN1-CTLH——分别作用于共同的N端MK Arg/N-降解子，从而促进PANK降解并限制CoA的生物合成。UBR4-KCMF1通过KCMF1的ZZ结构域识别MK Arg/N-降解子，而CTLH复合物则利用B30.2结构域蛋白RanBP9和RanBP10作为此前未被认识的Arg/N-降解子识别蛋白。结构、生化及细胞学分析表明，RanBP9和RanBP10能够通过其B30.2结构域同时识别Met-X型和经典Arg/N-降解子，其作用机制不同于经典的UBR蛋白。综上，这些发现确立了哺乳动物Arg/N-降解子通路的一个新分支，并揭示了泛素依赖性PANK丰度调控在CoA稳态中的作用。

辅酶A（CoA）是一种 essential 的代谢辅因子，其生物合成由泛酸激酶（PANKs）控制，后者是CoA合成中的限速酶。尽管CoA的生成受到广泛调控，但PANK的丰度是否受选择性蛋白降解调控仍是未知之谜。在本研究中，我们鉴定出PANK1β和PANK3是Arg/N-degron途径的底物。两种机制上相互独立的E3连接酶系统——UBR4-KCMF1和MKLN1-CTLH——分别识别共同的N端MK Arg/N-degron，从而促进PANK降解并限制CoA的生物合成。UBR4-KCMF1通过KCMF1的ZZ结构域识别MK Arg/N-degron；而CTLH复合物则利用B30.2结构域蛋白RanBP9和RanBP10作为此前尚未被发现的Arg/N-degron识别受体。结构、生化及细胞学分析表明，RanBP9和RanBP10通过其B30.2结构域，同时识别Met-X型和经典Arg/N-degron，其作用机制不同于经典UBR蛋白。综上，这些发现确立了哺乳动物Arg/N-degron途径的一个新分支，并揭示了泛素依赖性PANK丰度调控在CoA稳态中的作用。

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🏷️ 辅酶A生物合成 泛酸激酶 Arg/N-降解子通路 选择性蛋白降解 E3泛素连接酶 蛋白质稳态