谷氨酰胺调控的VCP乙酰化在RB1缺失肿瘤中造成蛋白质稳态脆弱性

RB1缺陷定义了一种侵袭性肿瘤状态，且治疗选择有限。骨肉瘤是RB1缺陷性恶性肿瘤的临床相关模型，因为RB1改变是该肿瘤类型中最常见的基因组事件之一。然而，RB1缺失所产生的非细胞周期相关脆弱性仍未得到充分阐明。因此，我们利用骨肉瘤鉴定与RB1缺陷相关的治疗依赖性。通过高通量化合物筛选，我们发现RB1缺陷肿瘤细胞对VCP抑制具有选择性脆弱性。在二维培养、三维球状体、患者来源类器官以及体内肿瘤模型中，NMS-873及其他靶向VCP的化合物均优先抑制RB1缺陷细胞。机制研究表明，VCP抑制加剧了RB1缺陷细胞中的蛋白质稳态应激，并激活了内质网应激反应。我们进一步发现，VCP功能受谷氨酰胺依赖性乙酰化调控，其中赖氨酸615是主要乙酰化位点，可调节细胞对VCP抑制的敏感性。谷氨酰胺限制可模拟NMS-873对VCP乙酰化及肿瘤细胞生长的影响，而补充谷氨酰胺则可部分挽救这些效应。临床及转录组学分析进一步表明，VCP表达及蛋白质折叠应激相关程序与侵袭性疾病特征相关。综上，这些发现确定了谷氨酰胺调控的VCP乙酰化是RB1缺陷肿瘤中的一种代谢性蛋白质稳态依赖性，并提示VCP抑制可作为治疗这一难以靶向肿瘤状态的策略。

RB1缺失定义了一种具有侵袭性的肿瘤状态，并且可选择的治疗手段有限。骨肉瘤是RB1缺失恶性肿瘤的临床相关模型，因为RB1改变是此类肿瘤中最常见的基因组事件之一。然而，RB1缺失所造成的非细胞周期相关脆弱性仍未得到充分阐明。因此，我们以骨肉瘤为模型，旨在鉴定与RB1缺失相关的治疗依赖性。通过高通量化合物筛选，我们发现RB1缺失肿瘤细胞对VCP抑制表现出选择性脆弱性。NMS-873及其他靶向VCP的化合物在二维培养、三维球体、患者来源类器官以及体内肿瘤模型中均优先抑制RB1缺失细胞。从机制上看，VCP抑制加剧了RB1缺失细胞中的蛋白质稳态应激，并激活了内质网应激反应。我们进一步发现，VCP功能受谷氨酰胺依赖性乙酰化调控，其中赖氨酸615是发挥主要作用的乙酰化位点，可调节细胞对VCP抑制的敏感性。限制谷氨酰胺可模拟NMS-873对VCP乙酰化和肿瘤细胞生长的影响，而补充谷氨酰胺则可部分逆转这些影响。临床和转录组学分析进一步表明，VCP表达及蛋白质折叠应激相关程序与侵袭性疾病特征相关。综上，这些研究结果揭示了谷氨酰胺调控的VCP乙酰化是RB1缺失肿瘤中的一种代谢性蛋白质稳态依赖，并提示VCP抑制可作为治疗这一难以靶向肿瘤状态的策略。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.14.751361v1?rss=1

🏷️ RB1缺失肿瘤 VCP抑制 谷氨酰胺代谢 蛋白质稳态 内质网应激 VCP乙酰化