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推进精准医学需要在不同人群和情境下准确预测疾病易感性。一个重大挑战是多基因评分（polygenic scores，PGS）在不同遗传祖源群体之间的可迁移性有限。我们提出 GeneSIS（GENE and Sex Interaction Score，基因与性别交互评分），这是一种监督式统计学习框架，可直接基于个体水平数据，在单变异分辨率下联合建模加性遗传效应与情境依赖性遗传效应。我们分析了英国生物样本库中的406,659名个体（包括混合祖源个体）及130万个变异位点，为99种复杂性状开发预测模型。我们发现，约8%的入选变量能够捕捉基因—性别（GxS）效应，并通过按性别分层的分析得到验证。在非欧洲个体中，对32种性状进行预测时，纳入GxS效应可提高预测性能。在非洲人群的髋围预测中，相较于仅包含线性效应的PGS，GeneSIS实现了3.7倍的性能提升（p=8.0×10^-7），并提出了具有生物学合理性的假设，例如GCKR（rs1260326）对人体测量学性状和绝经产生的多效性GxS效应，以及白细胞介素-4调控相关的GxS通路富集。总体而言，我们的结果凸显了在人类遗传学研究中整合情境依赖性效应的优势。
推进精准医学需要在不同人群和情境下准确预测疾病易感性。一个重大挑战是多基因评分（polygenic scores，PGS）在不同遗传祖源群体之间的可迁移性有限。我们提出 GeneSIS（GENE and Sex Interaction Score，基因与性别互作评分），这是一种监督式统计学习框架，可直接基于个体水平数据，在单变异分辨率上联合建模加性遗传效应和情境依赖性遗传效应。我们分析了英国生物银行中的406,659名个体（包括混合祖源个体）及130万个变异，用于为99种复杂性状开发预测模型。我们发现，约8%的入选变量捕获了基因与性别互作（GxS）效应，并通过按性别分层的分析进行了验证。在非欧洲个体中，对32种性状进行预测时，纳入GxS效应可提高预测性能。在非洲人群的髋围预测中，GeneSIS较仅包含线性效应的PGS实现了3.7倍的性能提升（p=8.0×10^-7），并提出了具有生物学合理性的假说，例如GCKR（rs1260326）对人体测量学指标和绝经产生的多效性GxS效应，以及白细胞介素-4调控相关的GxS通路富集。总体而言，我们的结果凸显了在人类遗传学研究中整合情境依赖性效应的优势。
麻省理工学院已就本研究所采用的包容性多基因评分方法提交专利申请。Y.T.和M.K.被指定为该申请的发明人。Y.T.目前担任京都大学客座副教授，并在东京大学担任客座研究员；这些合作关系与本研究的设计、数据收集、数据分析、发表决定或稿件撰写均无关。
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📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.14.751452v1?rss=1
🏷️ 多基因评分 基因—性别交互效应 人类遗传学 遗传祖源可迁移性 复杂性状预测