致癌性融合在尤文肉瘤中诱导产生广泛的癌症特异性隐匿蛋白组

肿瘤如何产生健康组织中不存在的隐匿性“暗”蛋白质组，以及这一过程是否能够被可逆地激活，仍不清楚。在尤文肉瘤中，所有肿瘤均由 EWSR1::ETS 融合驱动，因此构成了研究暗蛋白质组激活的理想模型。通过整合来自48例患者肿瘤的配对转录组、翻译组和蛋白质组数据，并结合细胞系模型中的长读长 RNA 测序、单细胞 Ribo-seq、蛋白质组学和免疫肽组学分析，我们发现，EWSR1::FLI1 充当一种可逆开关，反复诱导产生数百种癌症特异性新蛋白。许多新蛋白源自经典编码区域，其形成机制是基因内转录起始位点的启用，从而产生截短或移码的新蛋白。我们发现，融合基因依赖性地增强了核糖体向 poly(A) 尾的读穿，产生了一种稳定的含80个氨基酸的 TRPM4 新蛋白。尽管该蛋白缺乏终止密码子，却是不同患者中丰度最高的肿瘤特异性微蛋白。蛋白质组学、免疫肽组学和免疫荧光分析证实，这些新蛋白是肿瘤局限性抗原，揭示出一种由单一致癌融合基因控制、具有治疗靶向潜力的癌症暗蛋白质组。

肿瘤如何产生健康组织中不存在的隐匿性“暗”蛋白质组，以及这一过程能否被可逆性激活，仍不清楚。在尤文肉瘤中，所有肿瘤均由 EWSR1::ETS 融合驱动，使其成为研究暗蛋白质组激活的理想模型。我们整合了来自48例患者肿瘤的配对转录组、翻译组和蛋白质组数据，并结合细胞系模型中的长读长 RNA 测序、单细胞 Ribo-seq、蛋白质组学和免疫肽组学分析，表明 EWSR1::FLI1 充当一种可逆性开关，可反复诱导数百种癌症特异性新蛋白。其中许多新蛋白源自经典编码区，并通过基因内转录起始位点产生，从而形成截短或移码的新蛋白。我们发现，融合基因依赖性地增强了核糖体向多聚腺苷尾的通读，生成一种稳定的、含80个氨基酸的 TRPM4 新蛋白；尽管该蛋白缺乏终止密码子，却是不同患者肿瘤中丰度最高的肿瘤特异性微蛋白。蛋白质组学、免疫肽组学及免疫荧光分析证实，这些新蛋白是肿瘤局限性抗原，揭示出一种由单一致癌融合基因控制、具有治疗可利用价值的癌症暗蛋白质组。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.16.751792v1?rss=1

🏷️ 尤文肉瘤 致癌性融合基因 隐匿蛋白组 肿瘤特异性抗原 翻译调控 免疫肽组学