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结构重组的拓扑关联结构域（topologically associating domains，TADs）能够反映条件特异性或细胞类型特异性的染色质接触重塑，对于理解健康与疾病状态下的基因组组织至关重要。新兴的单细胞 Hi-C（single-cell Hi-C，scHi-C）技术使得在异质性细胞群体中开展此类比较成为可能，但在具有生物学意义的 25 kb 分辨率下，聚合的 scHi-C 接触图仍然较为稀疏，从而限制了对 TAD 重组进行可靠检测的能力。在此，我们提出 DiffDomain-Spectrum，一种谱统计框架，用于从聚合的原始 scHi-C 接触图中识别不同条件或细胞类型之间发生重组的 TAD。该方法直接检验归一化的 TAD 水平差异矩阵，无需对稀疏接触图进行单独归一化，也无需增强单个 scHi-C 接触图。通过与半圆律零模型进行比较，该方法能够整合整个特征值谱中的证据。在多个 scHi-C 技术平台上，与其他批量数据分析方法相比，DiffDomain-Spectrum 在假阳性控制与检测灵敏度之间实现了良好平衡；与聚焦于边界的单细胞方法 scHiCluster 相比，它能够检测出显著更高比例的参考 TAD 发生了重组。所检测到的 TAD 呈现出一致的聚合接触模式和 CTCF 结合变化，并且富集于差异表达基因，支持其生物学相关性。综上，这些结果表明，DiffDomain-Spectrum 是一种具有统计学原则基础的框架，可在无需增强单细胞接触图的情况下，对稀疏的聚合 scHi-C 接触图开展比较性的结构域水平分析。
结构重组的拓扑关联结构域（topologically associating domains，TADs）能够反映条件特异性或细胞类型特异性的染色质接触重塑，对于理解健康与疾病状态下的基因组组织具有重要意义。新兴的单细胞 Hi-C（scHi-C）技术使得在异质性细胞群体中开展此类比较成为可能，但在具有生物学意义的 25 kb 分辨率下，聚合的 scHi-C 接触图仍然较为稀疏，从而限制了对 TAD 重组的可靠检测。在此，我们提出 DiffDomain-Spectrum，这是一种光谱统计框架，用于从聚合的原始 scHi-C 接触图中识别不同条件或细胞类型之间发生重组的 TAD。该方法直接检验经标准化的 TAD 水平差异矩阵，无需对稀疏接触图进行单独标准化，也无需增强单个 scHi-C 接触图。通过与半圆律零模型进行比较，该方法能够整合整个特征值谱中的证据。在多个 scHi-C 平台上，与其他批量分析方法相比，DiffDomain-Spectrum 在控制假阳性和检测灵敏度之间实现了良好平衡；相较于聚焦于边界的单细胞方法 scHiCluster，它检测到的参考 TAD 中被重组的比例显著更高。所检测到的 TAD 呈现出一致的聚合接触模式和 CTCF 结合变化，并且富集于差异表达基因，支持其生物学相关性。综上，这些结果表明，DiffDomain-Spectrum 是一种具有统计学依据的框架，可在无需进行单细胞接触图增强的情况下，对稀疏的聚合 scHi-C 接触图开展比较性的结构域水平分析。
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📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.15.751728v1?rss=1
🏷️ 单细胞Hi-C 拓扑关联域 染色质三维结构 结构重组检测 谱统计分析