路易小体中具有传染性的低扭转α-突触核蛋白纤丝的冷冻电镜结构

α-突触核蛋白（aSyn）在路易体内的聚集是帕金森病及相关痴呆的基础。这些聚集体通常由淀粉样蛋白丝组成，其中大多数表现为无扭转或扭转程度极低，从而增加了利用冷冻电子显微镜（cryo-EM）进行高分辨率结构解析的难度。在本研究中，我们从一名路易体痴呆患者的脑组织中分离出蛋白丝，并在能够传播路易体aSyn的细胞系系统中证实了其感染性。随后，我们解析了来源于该组织以及一个公开可用的帕金森病痴呆数据集的低扭转aSyn蛋白丝的冷冻电镜结构，分辨率为2.3–2.9 Å。在这两种结构中，原丝均呈现出与经典路易体折叠高度相似的折叠构象，并保留了保守的辅因子密度和肽性密度。与此前解析的高扭转蛋白丝相比，低扭转蛋白丝呈左手性，并沿蛋白丝轴向发生扁平化，导致层间接触出现配准位移，但整体构架得以保持。我们的研究表明，低扭转蛋白丝包含疾病相关路易体aSyn淀粉样蛋白的75%以上，与高扭转形式共享一个共同的结构核心，并且是能够参与模板化感染样本中的主要aSyn物种。

路易小体内的α-突触核蛋白（aSyn）聚集是帕金森病及相关痴呆的病理基础。这些聚集体通常由淀粉样蛋白丝组成，其中大多数表现为无扭转或具有极低扭转度，从而给利用冷冻电子显微镜（cryo-EM）进行高分辨率结构解析带来了困难。在本研究中，我们从一名路易体痴呆患者的脑组织中分离出蛋白丝，并在能够传播路易体aSyn的细胞系系统中证明了其感染性。随后，我们解析了来自该组织以及一个公开可用的帕金森病痴呆数据集的低扭转度aSyn蛋白丝的冷冻电镜结构，分辨率为2.3–2.9 Å。在这两种结构中，原纤维均呈现出与经典路易体折叠高度相似的折叠构象，并保留了共因子密度和肽密度。与此前解析的高扭转度蛋白丝相比，低扭转度蛋白丝呈左手性，并沿蛋白丝轴向发生扁平化，导致层间接触出现寄存器位移，但整体架构得以保留。我们的研究表明，低扭转度蛋白丝——其占疾病相关路易体aSyn淀粉样蛋白的75%以上——与高扭转度形式具有共同的结构核心，并且是在能够进行模板化感染的样本中占主导地位的aSyn物种。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.16.752119v1?rss=1

🏷️ α-突触核蛋白 路易体痴呆 帕金森病 冷冻电镜结构 淀粉样蛋白纤丝 蛋白质聚集