Mafb谱系激活短多聚丙氨酸（+5）PHOX2B突变在先天性中枢性低通气综合征小鼠模型中导致严重呼吸功能障碍，但存活小鼠出生后体重增长保持正常

研究依据：先天性中枢性低通气综合征（CCHS）最常由PHOX2B中的多聚丙氨酸重复突变引起。五个丙氨酸的短扩增在体内产生的后果，以及特定后脑谱系对其所致呼吸表型的贡献，仍知之甚少。研究目的：表征Phox2b25Ala/+突变所致的新生儿表型，并确定与后脑r5–r6区域相关的MafB谱系所发挥的作用。研究方法：我们构建了条件性Phox2b25Ala等位基因，并研究了组成性激活或MafB谱系激活该等位基因的小鼠。在体内评估新生儿存活率、生长、胃内乳汁含量、通气情况及高碳酸血症反应。在E18.5分离的脑干–脊髓标本中记录呼吸网络活动及其对细胞外酸化的反应，并通过组织学方法检查旁巨细胞核（RTN）的发育情况。测量结果与主要发现：组成性Phox2b25Ala/+幼鼠表现出较高的新生儿死亡率、体重增长显著受损、胃内乳汁评分降低、低通气、呼吸暂停时间延长以及对CO2的通气反应减弱。胚胎标本显示呼吸节律减慢、对酸化的反应受损，以及严重的RTN发育不良。在MafB谱系中激活突变等位基因同样导致严重的呼吸功能障碍、RTN发育不良和新生儿早期死亡。相比之下，存活的MafB谱系突变体出生后体重增长得以保留，且其胃内乳汁评分的降低较组成性突变体显著减轻。结论：短片段PHOX2B多聚丙氨酸扩增可在小鼠中重现CCHS的主要呼吸特征。在MafB谱系中激活该突变等位基因足以导致严重的呼吸功能障碍和新生儿死亡，而存活个体的出生后体重增长得以保留。

研究依据：先天性中枢性低通气综合征（CCHS）最常由PHOX2B中的多聚丙氨酸重复突变引起。短的5个丙氨酸扩增在体内产生的后果，以及特定后脑谱系对其所致呼吸表型的贡献，仍知之甚少。研究目的：表征Phox2b25Ala/+突变所致的新生儿表型，并确定与r5-r6后脑区域相关的MafB谱系的贡献。研究方法：我们构建了条件性Phox2b25Ala等位基因，并研究了组成性激活或MafB谱系激活的突变小鼠。在体内评估新生儿存活率、生长、胃内乳汁含量、通气以及高碳酸血症反应。在E18.5分离的脑干-脊髓标本中记录呼吸网络活动及其对细胞外酸化的反应，并通过组织学检查评估逆梯形核（RTN）的发育情况。测量结果与主要结果：组成性Phox2b25Ala/+幼鼠表现出较高的新生儿死亡率、体重增长显著受损、胃内乳汁评分降低、低通气、呼吸暂停时间延长以及对CO2的通气反应减弱。胚胎标本显示呼吸节律减慢、对酸化反应受损以及严重的RTN发育不全。在MafB谱系中激活突变等位基因同样与严重呼吸功能障碍、RTN发育不全及早期新生儿死亡相关。相比之下，存活的MafB谱系突变小鼠出生后的体重增长得以保留，且其胃内乳汁评分的降低较组成性突变小鼠显著减轻。结论：短的PHOX2B多聚丙氨酸扩增可在小鼠中重现CCHS的主要呼吸特征。在MafB谱系中激活突变等位基因足以导致严重呼吸功能障碍和新生儿死亡，而存活小鼠出生后的体重增长得以保留。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.12.750943v1?rss=1

🏷️ 先天性中枢性低通气综合征 PHOX2B多聚丙氨酸扩增 MafB谱系 呼吸功能障碍 旁巨细胞核发育不良 小鼠模型