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泛素特异性蛋白酶21（USP21）是一种去泛素化酶，参与多种生物学过程和疾病状态，包括癌症。为更好地理解USP21的蛋白质相互作用网络，我们采用生物素鉴定邻近标记技术，发现USP21与细胞骨架、内体以及转录调控因子存在相互作用。值得注意的是，其中一部分相互作用受到USP21选择性抑制剂BAY-805的调节。在细胞中，BAY-805促进了USP21与Kelch样蛋白KLHL12之间的邻近，后者是Cullin3连接酶复合物的组成成分。基于AlphaFold3的结构建模结合氢氘交换质谱分析，鉴定出USP21内部一个正构BAY-805结合位点。BAY-805与USP21结合后，在功能上与泛素竞争，从而促使USP21与KLHL12发生相互作用。这种由BAY-805诱导的邻近效应促使USP21重新定位至含有KLHL12的包被蛋白复合物II（COPII）囊泡。USP21-KLHL12缔合的诱导导致COPII囊泡增大，并损害胶原蛋白等大分子的运输。总之，我们的研究揭示了一种新型的化学诱导邻近机制：单价配体BAY-805将泛素从USP21上竞争性排除，从而将USP21募集至与KLHL12相关的蛋白质复合物中。
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泛素特异性蛋白酶21（USP21）是一种去泛素化酶，参与多种生物过程和疾病状态，包括癌症。为更好地了解USP21蛋白相互作用网络，我们采用生物素识别邻近标记技术，发现USP21与细胞骨架、内体以及转录调控因子存在相互作用。值得注意的是，其中一部分相互作用可受到USP21选择性抑制剂BAY-805的调节。在细胞中，BAY-805促进了USP21与Kelch样蛋白KLHL12之间的邻近；KLHL12是Cullin3连接酶复合物的组成成分。结合AlphaFold3进行结构建模以及氢氘交换质谱分析，我们鉴定出USP21内部一个正构性BAY-805结合位点。BAY-805与USP21结合后，在功能上与泛素竞争，从而使USP21能够与KLHL12发生相互作用。这种由BAY-805诱导的邻近效应促使USP21重新定位至含有KLHL12的包被蛋白复合物II（COPII）囊泡。USP21-KLHL12结合的诱导导致COPII囊泡增大，并损害了胶原蛋白等大型货物的运输。总体而言，我们的研究揭示了一种新型化学诱导邻近机制：单价配体BAY-805将泛素从USP21的结合位点竞争性排除，进而将USP21募集至与KLHL12相关的蛋白复合物。
利益冲突声明
已声明的资助信息
Mitacs，
https://ror.org/00cjrc276
CIHR
NSERC
CFI
EUbOPEN
遗传性疾病基金会
版权
持有人为作者/资助方，其已授予bioRxiv永久展示该预印本的许可。
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发布于2026年9月17日。
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化学诱导的USP21-KLHL12结合募集USP21参与COPII组装
Victoria Vu，
Michael Kanaris，
Esther Wolf，
Sabrina Keller，
Qi Liu，
Conrad Veranso Simoben，
Shabbir Ahmad，
Viviane Rebber，
Magdalena M Szewczyk，
Peter Loppnau，
Matthew ER Maitland，
Ella C Adamson，
Paola Picotti，
Derek Wilson，
Cheryl H Arrowsmith，
Levon Halabelian，
Matthieu Schapira，
Matthias Gstaiger，
Rachel J Harding，
Dalia Barsyte-Lovejoy
bioRxiv
2026.09.13.750941；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.09.13.750941
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化学诱导的USP21-KLHL12结合募集USP21参与COPII组装
Victoria Vu，
Michael Kanaris，
Esther Wolf，
Sabrina Keller，
Qi Liu，
Conrad Veranso Simoben，
Shabbir Ahmad，
Viviane Rebber，
Magdalena M Szewczyk，
Peter Loppnau，
Matthew ER Maitland，
Ella C Adamson，
Paola Picotti，
Derek Wilson，
Cheryl H Arrowsmith，
Levon Halabelian，
Matthieu Schapira，
Matthias Gstaiger，
Rachel J Harding，
Dalia Barsyte-Lovejoy
bioRxiv
2026.09.13.750941；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.09.13.750941
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.13.750941v1?rss=1
🏷️ USP21去泛素化酶 KLHL12蛋白互作 化学诱导邻近 COPII囊泡运输 BAY-805抑制剂