结合静电嵌入的机器学习势能准确捕捉Kemp消除酶的反应性

由于其反应简单且机理认识详尽，Kemp消除反应已成为从头设计酶的基准反应；然而，要理解不同设计型Kemp消除酶之间活性差异，必须准确计算反应势垒。QM/MM分子动力学（MD）模拟能够计算反应势垒，但受到成本与精度权衡的限制：精度最高的方法计算成本过高，无法满足前瞻性酶设计工作中大规模筛选的需求。近期，采用静电机器学习嵌入（electrostatic machine learning embedding，EMLE）方法的嵌入式ML/MM模拟取得了进展，实现了适用于ML/MM MD模拟的可迁移势能，在保持量子力学（QM）水平精度的同时显著降低了计算成本。在本研究中，我们训练了MACE机器学习原子间势（MLIP）和EMLE嵌入模型，用于快速且准确地模拟6-硝基苯并异噁唑的酶促碱催化Kemp消除反应。将我们的EMLE ML/MM方案应用于一种设计型Kemp消除酶及其进化所得对应体时，成功再现了实验中观察到的两者之间约4 kcal/mol的势垒差异。此外，模型训练仅使用了由单一变体模拟生成的结构，并将其应用于第二种变体；在未进行进一步微调且无需增加计算开销的情况下，便获得了接近实验值的反应势垒。因此，本研究确立了基于EMLE的ML/MM MD模拟作为一种潜在途径，可用于酶设计计算筛选中反应势垒的快速、准确评估。

Kemp消除反应因其简洁性以及对其机理的深入理解，已成为从头设计酶的基准反应。然而，要理解不同设计型Kemp消除酶之间活性差异的原因，必须准确计算反应能垒。QM/MM分子动力学（MD）模拟能够计算反应能垒，但受到成本与精度权衡的限制：精度最高的方法计算成本过高，无法满足前瞻性酶设计工作中大规模筛选的需求。近期，利用静电机器学习嵌入（electrostatic machine learning embedding，EMLE）方法开展的嵌入式ML/MM模拟取得了进展，实现了适用于ML/MM MD模拟的可迁移势能，其计算成本较低，同时能够达到量子力学（QM）级别的精度。在本研究中，我们训练了一个MACE机器学习原子间势（MLIP）和一个EMLE嵌入模型，用于快速且准确地模拟6-硝基苯并异噁唑的酶促碱催化Kemp消除反应。将我们的EMLE ML/MM方案应用于一种设计型Kemp消除酶及其进化改造的对应变体，成功再现了实验中观察到的两者之间约4 kcal/mol的能垒差异。此外，训练所用结构来自单一变体的模拟，并将所得模型应用于第二种变体，在无需进一步微调或增加计算开销的情况下，获得了接近实验值的能垒。因此，本研究表明，基于EMLE的ML/MM MD模拟有望成为酶设计计算筛选中快速、准确评估反应能垒的一种途径。

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🏷️ 机器学习势能 QM/MM分子动力学 Kemp消除酶 酶设计 反应势垒计算