用于三阴性乳腺癌表观遗传治疗优化的机制性数字孪生模型

表观遗传疗法通过调节控制肿瘤细胞身份、可塑性及治疗反应的染色质状态，为癌症治疗提供了一种颇具前景的方法。然而，预测并优化此类干预措施的作用仍面临挑战。在本研究中，我们构建了一种数字孪生框架，将染色质调控的机制模型、体外细胞状态与治疗反应数据以及药代动力学相结合，以模拟肿瘤进展和治疗反应。我们将该框架应用于三阴性乳腺癌（TNBC）研究。三阴性乳腺癌是一种侵袭性疾病，其肿瘤进展与染色质失调密切相关。我们进一步考察了促进染色质开放的EZH2抑制剂与AKT抑制剂的联合治疗；二者联用可增强GATA3和BMF的表达。通过体外治疗反应数据对模型进行参数化和验证后，该模型能够在计算机模拟中开展不同联合治疗方案及给药时间表的临床试验。模拟结果确定了一些治疗方案：在达到与参考时间表相当的治疗效果的同时，显著降低药物累积暴露量。我们进一步通过整合患者特异性的治疗反应数据，证明了该数字孪生系统识别个体化治疗策略的能力。本研究建立了一个用于预测肿瘤对染色质修饰疗法反应的机制性数字孪生框架，并为在不同癌症背景下优化联合治疗方案及给药时间表提供了定量方法。

表观遗传疗法通过调控决定肿瘤细胞身份、可塑性和治疗反应的染色质状态，为癌症治疗提供了一种前景广阔的方法。然而，预测和优化此类干预措施的作用仍面临挑战。在本研究中，我们构建了一个数字孪生框架，整合染色质调控的机制模型、体外细胞状态与治疗反应数据以及药代动力学，用于模拟肿瘤进展和治疗反应。我们将该框架应用于三阴性乳腺癌（TNBC）——一种染色质失调促成肿瘤进展的侵袭性疾病，并研究了EZH2抑制剂与AKT抑制剂的联合治疗；前者促进染色质开放，二者联用可增强GATA3和BMF的表达。通过体外治疗反应数据对模型进行参数化和验证后，该模型能够开展不同联合治疗方案和给药时程的计算机模拟临床试验。这些模拟结果确定了一些治疗方案：在实现与参考时程相当的治疗效果的同时，可显著降低药物累积暴露量。进一步地，通过纳入患者特异性的治疗反应数据，我们证明了该数字孪生识别个体化治疗策略的能力。本研究建立了一个用于预测染色质修饰疗法下肿瘤反应的机制性数字孪生框架，并为在不同癌症背景下优化治疗组合与给药时程提供了定量化方法。

📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.11.750942v1?rss=1

🏷️ 三阴性乳腺癌 表观遗传治疗 数字孪生模型 染色质调控 联合用药优化 个体化治疗