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由于对疟疾感染的抵抗而产生的正向选择维持了镰状细胞及其他疾病等位基因的高流行率，这一发现是进化学、遗传学和流行病学领域的里程碑。导致家族性地中海热的 MEFV 基因突变在东地中海人群中具有很高的频率，是目前唯一其他有力的类似过程候选。本文估算出，亚美尼亚人群中致病性 MEFV 突变的负荷较高，携带率约为 41%，达到全球最高水平。通过将这些数据与涵盖 60 多个世纪的该地区古代 MEFV 基因型相结合，我们确定三种突变 M694V、M680I 和 V726A 的等位基因频率近期经历了快速上升，这表明该位点存在正向选择；其起始时间与耶尔森菌（Yersinia pestis）首次鼠疫大流行相吻合，即约公元 541 年至 767 年，甚至可能更早。这一结果与功能性数据相呼应，后者暗示抵抗该感染可能是驱动选择的因素。至此，在东地中海地区已有三种 MEFV 变异被发现存在该位点强烈且同期选择的证据，因此这一地理区域的频率峰值不太可能仅由偶然因素造成。尽管腺鼠疫曾广泛传播，但这种选择所呈现出的地理局限性表明，东地中海可能长期以来一直是一个地方性动物疫源中心，疫情在此持续循环再现。
5 亚美尼亚教育、科学、文化和体育部历史与文化遗产科学研究中心； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Meri Safaryan
5 亚美尼亚教育、科学、文化和体育部历史与文化遗产科学研究中心； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Artak Gnuni
6 埃里温国立大学考古学与民族志教研室，亚美尼亚； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Ashot Piliposyan
7 亚美尼亚教育、科学、文化和体育部历史环境保护与历史文化博物馆保护区管理局； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Avetis Grigoryan
3 亚美尼亚考古学与民族志研究所； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Meline Simonyan
5 亚美尼亚教育、科学、文化和体育部历史与文化遗产科学研究中心； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Artavazd Zaqyan
7 亚美尼亚教育、科学、文化和体育部历史环境保护与历史文化博物馆保护区管理局； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Mkrtich Zardaryan
3 亚美尼亚考古学与民族志研究所； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Hovann Simonian
8 美国得克萨斯州休斯敦 Family Tree DNA 亚美尼亚 DNA 项目； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Levon Mkrtchyan
3 亚美尼亚考古学与民族志研究所； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Iseult Jackson
9 爱尔兰都柏林圣三一学院； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Emily Breslin
9 爱尔兰都柏林圣三一学院； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Bruno Ariano
9 爱尔兰都柏林圣三一学院； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Valeria Mattiangeli
9 爱尔兰都柏林圣三一学院； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Zaruhi Khachatryan
10 亚美尼亚分子生物学研究所； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Lara M Cassidy
9 爱尔兰都柏林圣三一学院； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Levon Yepiskoposyan
10 亚美尼亚分子生物学研究所； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Daniel G Bradley
9 爱尔兰都柏林圣三一学院； 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Andrea Manica
11 英国剑桥大学 在 Google Scholar 中查找该作者 在 PubMed 中查找该作者 在本网站搜索该作者 Andrea Manica 的 ORCID 记录
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由于对疟疾感染的抵抗而产生的正选择维持了镰状细胞及其他疾病相关等位基因的高频率，这一发现是进化、遗传学和流行病学领域的里程碑。MEFV 基因突变可导致家族性地中海热，并在东地中海人群中以较高频率出现，是目前唯一其他有力的、可能涉及类似过程的候选因素。在此，我们估算了亚美尼亚人群中的致病性 MEFV 突变负荷；该人群的携带者率约为 41%，为全球最高水平。通过将这些数据与覆盖 60 多个世纪的区域古代 MEFV 基因型相结合，我们确定，M694V、M680I 和 V726A 三种突变的等位基因频率在近期经历了快速上升，表明存在正选择，其起始时间与第一次鼠疫耶尔森菌（Yersinia pestis）大流行相吻合，即约公元 541 年至 767 年，甚至可能更早。这一结果与功能性数据相呼应，后者提示对该感染的抵抗可能是选择性因素。在东地中海地区，该位点已有证据显示至少三种 MEFV 变异受到强烈且同时发生的选择，这使得这一地理分布高峰仅由偶然造成的可能性极低。尽管腺鼠疫的传播范围极其广泛，但这种选择作用的地理范围较为受限，提示东地中海地区长期以来一直是一个地方性动物疫源病中心，疫情在此持续循环暴发。
利益冲突声明
基金资助信息声明
欧盟玛丽·斯克沃多夫斯卡-居里个人奖学金 ，101063265
欧洲研究委员会 ，885729-AncestralWeave
亚美尼亚教育与科学部科学委员会 ，21AG-1F025
版权
本预印本的。
本文依据 CC-BY 4.0 国际许可协议 公开发布。
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发布于 2026 年 9 月 16 日。
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Anahit Hovhannisyan ， Mariya Antonosyan ， Arsen Bobokhyan ， Hasmik Simonyan ， Levon Aghikyan ， Pavel Avetisyan ， Mikayel Badalyan ， Hakob Simonyan ， Meri Safaryan ， Artak Gnuni ， Ashot Piliposyan ， Avetis Grigoryan ， Meline Simonyan ， Artavazd Zaqyan ， Mkrtich Zardaryan ， Hovann Simonian ， Levon Mkrtchyan ， Iseult Jackson ， Emily Breslin ， Bruno Ariano ， Valeria Mattiangeli ， Zaruhi Khachatryan ， Lara M Cassidy ， Levon Yepiskoposyan ， Daniel G Bradley ， Andrea Manica
bioRxiv 2026.09.10.750633； doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.10.750633
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bioRxiv 2026.09.10.750633； doi： https://doi.org/10.64898/2026.09.10.750633
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.10.750633v1?rss=1
🏷️ 正向选择 家族性地中海热 MEFV基因突变 鼠疫 古代DNA 人类群体遗传学