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阻断T细胞上的抑制性PD-1信号是癌症免疫治疗的基石，目前的治疗策略主要靶向PD-1或其配体PD-L1。然而，PD-1还可结合另一种配体PD-L2，而PD-L2在肿瘤免疫中的作用尚未得到充分阐明。在本研究中，我们发现，在小鼠和人黑色素瘤中，肿瘤内CCR7+常规树突状细胞（cDCs）上的PD-L2均呈上调。利用能够选择性敲除cDCs中PD-L1或PD-L2的遗传小鼠模型，我们发现这两种配体之间存在功能分工：PD-L1通过调节具有干样特征的CD8 T细胞，控制肿瘤引流淋巴结中祖细胞样CD8 T细胞库的规模；而PD-L2则限制肿瘤微环境内祖细胞样耗竭CD8 T细胞的分化。cDCs中PD-L2的缺失可增强细胞毒性CD8 T细胞应答并抑制肿瘤生长，尤其是在富含CCR7+ cDC1的肿瘤中。与此一致的是，CCR7+ cDC数量增加与人类癌症的不良预后相关。空间转录组学分析显示，CCR7+ cDC1与Tpex共定位于CCL19高表达生态位中，其中癌症相关成纤维细胞是CCL19的主要来源。最后，肿瘤内GM-CSF驱动CCR7+ cDCs表达PD-L2，而Tpex和NK细胞是GM-CSF的主要来源。综上，这些发现确立了cDC相关的PD-L1和PD-L2是调控CD8 T细胞分化、在空间和功能上彼此不同的检查点。我们的研究提示，CCR7+ cDC1的丰度可能有助于指导抗PD-1与抗PD-L1治疗方案的选择，并支持开发针对PD-L2的阻断疗法。
brownc10{at}mskcc.org
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阻断 T 细胞上的抑制性 PD-1 信号是癌症免疫治疗的基石，目前的策略主要针对 PD-1 或其配体 PD-L1。然而，PD-1 还可结合另一种配体 PD-L2，而其在肿瘤免疫中的作用仍未得到充分阐明。在此，我们发现，在小鼠和人黑色素瘤中，肿瘤内 CCR7+ 常规树突状细胞（cDC）上的 PD-L2 均呈上调。利用可选择性清除 cDC 中 PD-L1 或 PD-L2 的遗传小鼠模型，我们确定了这两种配体之间的功能分工：PD-L1 通过调节干样 CD8 T 细胞，控制肿瘤引流淋巴结中祖细胞 CD8 T 细胞库的大小；而 PD-L2 则限制肿瘤微环境中祖细胞耗竭 CD8 T 细胞的分化。cDC 中 PD-L2 的缺失可增强细胞毒性 CD8 T 细胞反应并抑制肿瘤生长，尤其是在富含 CCR7+ cDC1 的肿瘤中。与此一致的是，CCR7+ cDC 丰度升高与人类癌症的不良预后相关。空间转录组学分析显示，在 CCL19 高表达生态位中，CCR7+ cDC1 与 Tpex 发生共定位；癌症相关成纤维细胞是 CCL19 的主要来源。最后，肿瘤内 GM-CSF 驱动 CCR7+ cDC 上 PD-L2 的表达，其中 Tpex 和 NK 细胞是 GM-CSF 的主要来源。综上，这些发现表明，cDC 相关的 PD-L1 和 PD-L2 是在空间和功能上彼此 distinct 的检查点，共同调控 CD8 T 细胞的分化。我们的研究结果提示，CCR7+ cDC1 的丰度可能有助于指导抗 PD-1 与抗 PD-L1 疗法的选择，并支持开发针对 PD-L2 的阻断治疗。
利益冲突声明
M.P. 曾担任 Bristol Myers Squibb（BMS）、Merck、Novartis、Eisai、Pfizer、Chugai 和 Replimune 的顾问委员会成员，并曾获得 RGenix、Infinity、BMS、Merck、Genentech 和 Novartis 提供的机构研究支持。
已声明的资助者信息
霍华德·休斯医学研究所，
https://ror.org/006w34k90
NIH NIAID
，DP2AI171161
版权
本预印本的。
该预印本依据
CC-BY 4.0 国际许可协议
公开提供。
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发布于 2026 年 9 月 16 日。
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Charlotte E
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Pritykin
，
Chrysothemis
Brown
bioRxiv
2026.09.10.750646；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.09.10.750646
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2026.09.10.750646；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.09.10.750646
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.10.750646v1?rss=1
🏷️ 树突状细胞 PD-L2免疫检查点 CD8+ T细胞耗竭 肿瘤免疫微环境 空间转录组学