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近期在人类和其他物种中的研究发现了“突变促进型”等位基因的存在，这类等位基因会提高全基因组的生殖系突变率。由于会产生额外的有害等位基因，预计这类突变促进型等位基因将受到选择淘汰，其所受选择的程度取决于它们在杂合子和纯合子中分别将突变率提高了多少。为描述其动态过程，我们建立了一个具有任意显性系数的突变率修饰因子群体遗传学模型，其中适合度效应源于额外的生殖系突变。随后，我们利用该模型解释迄今已鉴定出的七种人类突变促进型等位基因的相关发现。对于已知的七种突变促进型等位基因中的六种，其观察到的频率与模型拟合良好，因而与仅由其对生殖系突变率的影响所产生的净化选择相一致，尽管这些结果同样可以由广泛的参数范围解释；其中两种的观察频率则很容易由完全隐性的适合度效应解释。唯一的例外是MUTYH中的一个变异，该变异的常见程度高于在合理参数下的预测值，其原因目前尚不清楚。 我们还利用该模型探讨了最有可能在父母中发现的突变促进型等位基因类型，具体依据是识别出携带数量异常高的新生突变的子代。尽管通过这一方法最先鉴定出的两种突变促进型等位基因似乎是隐性的，但我们的建模表明，在效应大小相同的情况下，半显性突变促进型等位基因被检测到的可能性要高得多。因此，这些发现意味着，具有隐性效应的修饰位点数量远多于具有半显性效应的修饰位点。更为普遍地说，我们的模型为解释人类及其他物种中突变促进型等位基因的性质，以及了解生殖系突变率变异的遗传结构，提供了一个理论框架。
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摘要
近期在人类及其他物种中的研究发现，存在能够提高全基因组生殖系突变率的“突变器”等位基因。由于这类突变器会产生额外的有害等位基因，预计其将受到选择排斥；选择排斥的程度取决于它们在杂合子和纯合子中的突变率增幅。为描述其动态过程，我们建立了一个具有任意显性系数的突变率修饰因子群体遗传学模型，其中适应度效应源于额外的生殖系突变。随后，我们利用该模型解读迄今已在人类中鉴定出的七种突变器的相关发现。对于已知的七种突变器中的六种，观测频率与模型拟合良好，因此与完全由其对生殖系突变率的影响所产生的净化选择相一致，尽管这些结果同样与广泛的参数范围相容；其中两种突变器的观测频率可以很容易地由纯隐性适应度效应解释。唯一的例外是 MUTYH 中的一个变异，其出现频率高于在合理参数下的预测值，原因尚不明确。
我们还利用该模型探讨：基于发现具有异常高数量从头突变的子代，哪些类型的突变器最有可能在其父母中被发现。尽管通过这一方法最先鉴定出的两种突变器似乎具有隐性效应，但我们的模型表明，在效应大小相同的情况下，半显性突变器被检测到的可能性要高得多。因此，这些发现意味着，具有隐性效应的修饰位点数量远多于具有半显性效应的修饰位点。更一般而言，我们的模型为解读人类及其他物种中突变器的特征，以及了解生殖系突变率变异的遗传结构，提供了一个框架。
利益冲突声明
作者声明不存在竞争性利益。
脚注
https://github.com/matin-saeidi
已声明的资助机构信息
美国国立普通医学科学研究所
GM115889
GM153355
F32GM163397
版权
本预印本的。
该预印本依据 CC-BY 4.0 国际许可协议提供。
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发布于 2026 年 9 月 16 日。
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人类中具有任意显性程度的突变器动态
Matin
Saeidi
、
Guy
Sella
、
Molly
Przeworski
、
William R
Milligan
bioRxiv
2026.09.10.750760；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.09.10.750760
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Matin
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2026.09.10.750760；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.09.10.750760
📄 原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.10.750760v1?rss=1
🏷️ 突变促进型等位基因 生殖系突变率 群体遗传学模型 显性系数 净化选择 人类遗传变异