患者来源的单克隆抗HPA-1a抗体可通过FcγRIIa诱导血小板活化|北京沫之东生物技术有限公司

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胎儿和新生儿同种免疫性血小板减少症（FNAIT）是一种与妊娠相关的疾病，由母体同种抗体靶向父源性遗传的人类血小板抗原（HPA）引起。这些抗体可穿过胎盘并结合胎儿血小板，导致血小板减少症，并可能引发包括颅内出血（ICH）在内的严重并发症。除血小板外，抗体还可能靶向其他胎儿细胞，如内皮细胞和胎盘滋养层细胞，从而加重疾病严重程度。抗HPA-1a抗体是FNAIT的主要致病因素，但由于表位特异性和糖基化等方面的差异，其功能存在异质性，这使得疾病严重程度的预测更加复杂。在本研究中，我们报道了从一名重症FNAIT患儿母亲体内获得的两种新型抗HPA-1a抗体D-204和M-204的结构与功能特征。与D-204及其他已有的抗HPA-1a抗体（如B2G1和26.4）相比，流式细胞术结果显示，M-204以不同的动力学特征结合IIbβ3，且仅达到最大结合水平的一半。值得注意的是，只有M-204能够诱导血小板聚集。为探究其介导聚集的潜在机制，我们构建了多种抗体形式（Fab、Fab2、双特异性抗体和Fc失活的IgG）。血小板聚集需要两个Fab臂同时结合HPA-1a，并且FcγRIIa保持完整的结合能力。结构模型和晶体结构表明，两个Fab臂的双重结合是实现FcγRIIa结合所必需的；这一特征在已知的HPA-1单克隆抗体中仅见于M-204。我们的研究凸显了抗HPA-1a抗体的功能多样性，并为其致病机制提供了新的见解。

2 荷兰乌得勒支，乌得勒支大学理学院化学系，Bijvoet 生物分子研究中心；在 Google Scholar 中查找该作者在 PubMed 中查找该作者在本网站搜索该作者 Marco Giulini 的 ORCID 记录

Iris M De Cuyper 1 荷兰阿姆斯特丹，Sanquin 血液供应基金会，研究部；在 Google Scholar 中查找该作者在 PubMed 中查找该作者在本网站搜索该作者 Iris M De Cuyper 的 ORCID 记录

Remco Visser 1 荷兰阿姆斯特丹，Sanquin 血液供应基金会，研究部；在 Google Scholar 中查找该作者在 PubMed 中查找该作者在本网站搜索该作者 Remco Visser 的 ORCID 记录

Rick Kapur 1 荷兰阿姆斯特丹，Sanquin 血液供应基金会，研究部；在 Google Scholar 中查找该作者在 PubMed 中查找该作者在本网站搜索该作者 Rick Kapur 的 ORCID 记录

Christoph Gstoettner 3 莱顿大学医学中心；在 Google Scholar 中查找该作者在 PubMed 中查找该作者在本网站搜索该作者

Elena DominguezV ega 4 莱顿大学医学中心；在 Google Scholar 中查找该作者在 PubMed 中查找该作者在本网站搜索该作者 Elena DominguezV ega 的 ORCID 记录

Thijs de Vos 4 莱顿大学医学中心；在 Google Scholar 中查找该作者在 PubMed 中查找该作者在本网站搜索该作者 Thijs de Vos 的 ORCID 记录

Suzanne Hofstede-van Egmond 5 荷兰阿姆斯特丹，PurSang Diagnostics；在 Google Scholar 中查找该作者在 PubMed 中查找该作者在本网站搜索该作者

Mark Cragg 6 南安普顿大学；在 Google Scholar 中查找该作者在 PubMed 中查找该作者在本网站搜索该作者 Mark Cragg 的 ORCID 记录

Manfred Wuhrer 3 莱顿大学医学中心；在 Google Scholar 中查找该作者在 PubMed 中查找该作者在本网站搜索该作者

Leendert Porcelijn 7 荷兰阿姆斯特丹，PurSang Diagnostics；在 Google Scholar 中查找该作者在 PubMed 中查找该作者在本网站搜索该作者 Leendert Porcelijn 的 ORCID 记录

Masja de Haas 7 荷兰阿姆斯特丹，PurSang Diagnostics；在 Google Scholar 中查找该作者在 PubMed 中查找该作者在本网站搜索该作者 Masja de Haas 的 ORCID 记录

Alexandre MJJ Bonvin 8 乌得勒支大学在 Google Scholar 中查找该作者在 PubMed 中查找该作者在本网站搜索该作者 Alexandre MJJ Bonvin 的 ORCID 记录

C Ellen van der Schoot 1 荷兰阿姆斯特丹，Sanquin 血液供应基金会，研究部；在 Google Scholar 中查找该作者在 PubMed 中查找该作者在本网站搜索该作者 C Ellen van der Schoot 的 ORCID 记录

Gestur Vidarsson 1 荷兰阿姆斯特丹，Sanquin 血液供应基金会，研究部；在 Google Scholar 中查找该作者在 PubMed 中查找该作者在本网站搜索该作者 Gestur Vidarsson 的 ORCID 记录

通讯作者： g.vidarsson{at}sanquin.nl

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胎儿和新生儿同种免疫性血小板减少症（fetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia，FNAIT）是一种妊娠相关疾病，由母体同种抗体靶向父源性遗传的人类血小板抗原（human platelet antigens，HPAs）所致。这些抗体可穿过胎盘并结合胎儿血小板，引起血小板减少症，并可能导致包括颅内出血（intracranial hemorrhage，ICH）在内的严重并发症。除血小板外，抗体还可能靶向其他胎儿细胞，例如内皮细胞和胎盘滋养层细胞，从而加重疾病严重程度。抗 HPA-1a 抗体是 FNAIT 的主要致病因素，但由于表位特异性和糖基化等方面存在差异，其功能具有异质性，这使得疾病严重程度的预测更加复杂。在本研究中，我们对两种新型抗 HPA-1a 抗体 D-204 和 M-204 进行了结构与功能表征；这两种抗体均来源于一名患有重症 FNAIT 的母亲。与 D-204 及其他已知的抗 HPA-1a 抗体（如 B2G1 和 26.4）相比，M-204 与 αIIbβ3 的结合动力学不同；流式细胞术结果显示，M-204 仅达到最大结合水平的一半。值得注意的是，只有 M-204 能够诱导血小板聚集。为探究其聚集机制，我们制备了多种抗体形式（Fab、Fab2、双特异性抗体和 Fc 段失活的 IgG）。血小板聚集需要两个 Fab 臂同时结合 HPA-1a，并且需要与 FcγRIIa 保持完整的结合能力。结构模型和晶体结构表明，两个 Fab 臂的协同结合是实现 FcγRIIA 参与所必需的；在已知的 HPA-1 单克隆抗体中，这是 M-204 所具有的独特特征。我们的研究结果凸显了抗 HPA-1a 抗体的功能多样性，并为其致病机制提供了新的认识。

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已声明的资助信息

Landsteiner 输血研究基金会，1908

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发布于 2026 年 9 月 15 日。

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